王瑞芬，韓永良，徐 曉，汪亮亮，魏淑飛

惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤 （malignant peripheral nerne sheath tumors，MPNST）是起源于外周神經(jīng)鞘的具有侵襲性的軟組織惡性腫瘤［1］，占軟組織腫瘤的 6%［2］，發(fā)病率為 0.001%［3，4］，通常發(fā)生于 軟組 織深部，超過50%病例來源于Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（Neurofibromatosis Type Ⅰ，NFI）［5］， 由 于 MPNST組織學形態(tài)并不特異，而且缺乏敏感性和特異性的免疫標志物，特別是對于無神經(jīng)纖維瘤病史的患者，MPNST的診斷更加困難，并且與良性周圍神經(jīng)鞘膜瘤的鑒別診斷也面臨巨大的挑戰(zhàn)，筆者收集4例MPNST病例，并結合相關文獻綜合分析該病的臨床病理特點、免疫組化以及鑒別診斷，旨在提高對該病的認識水平，以避免過度診斷。

1 資料與方法

1.1一般資料收集九江學院附屬醫(yī)院手術病例3例，九江市第一人民醫(yī)院手術病例1例的臨床病理資料，切片及蠟塊等材料。

1.2方法標本經(jīng)10%福爾馬林固定、取材、脫水、包埋、切片及HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用Envision 兩步法， 所用抗體 S-100、PGP9.5、EMA、CD31、CD34、SMA、BCL-2、CD99、Desmin、CD68、NSE、AE1/AE3、Calponin、INI-1、Vimentin、Ki-67 均購自福建邁新生物技術開發(fā)有限公司，操作方法按試劑說明書進行，所有切片均由兩名高級職稱醫(yī)師閱片并確診。

2 結果

2.1臨床資料4例病例發(fā)病年齡20～66歲，1例發(fā)生于肩甲區(qū)，1例發(fā)生于胸腔，1例發(fā)生于小腿比目魚肌內(nèi)，1例發(fā)生于腹膜后。見表1。

2.2病理特點大部分腫瘤邊界不清，腫瘤最大直徑4～18 cm，平均直徑9 cm，切面實性，灰白色、灰黃色或灰紅色，質地中等（圖1）。局灶可見點狀出血及壞死，所有病例均未見鈣化。鏡下觀察：腫瘤細胞呈梭形、短梭形或橢圓形，部分細胞核輕度不規(guī)則，核深染，部分染色質較細膩，部分細胞核仁可見，排列可見細胞豐富區(qū)和疏松區(qū)，兩個區(qū)域交替分布，局部區(qū)域呈束狀或假菊形團狀排列（圖2，圖3），核分裂象可見，間質黏液變性，部分區(qū)域可見小片出血壞死，其中1例可見細胞呈上皮樣分化（圖4）。

2.3免疫組化1例S-100彌漫一致陽性（圖5），1例弱陽（圖 6），2 例灶陽（圖 7）；3 例檢測了 EMA，其中1例灶陽性（圖7）；4例均進行了CD31及CD34染色，均表現(xiàn)為血管陽性，三例檢測了CD99，并且均有不同程度陽性表達，其余免疫標志灶陽或陰性。

表1 4例惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤的臨床病理特點

圖1 病例3小腿比目魚肌內(nèi)大體圖像

圖4 病例3病理圖像

圖2 病例1病理圖像

圖5 病例1病理圖像

圖3 病例1病理圖像

圖6 病例3病理圖像

圖7 病例3病理圖像

2.4隨訪1例于隨訪4年，出現(xiàn)了背部及前后縱隔的轉移，其余3例隨訪1～2年，均未出現(xiàn)轉移及復發(fā)。

3 討論

MPNST為惡性程度非常高的軟組織腫瘤，曾被稱為神經(jīng)纖維瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤或神經(jīng)源性肉瘤等，WHOⅢ～Ⅳ級，通常所說的MPNST都是指的高級別肉瘤，是一種比較少見的梭形細胞肉瘤，2016版WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，將MPNST分為上皮型和神經(jīng)束膜分化兩個亞型［6］，約50%的病例起源于Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病，約10%可由放療引起，由于該病的組織學特征并不特異，其診斷比較困難，一般認為診斷該病變要符合下列條件之一：（1）腫瘤起自于NFI，特別是叢狀神經(jīng)纖維瘤病，少數(shù)情況下可發(fā)生于彌漫性神經(jīng)纖維瘤；（2）腫瘤起自周圍神經(jīng)；（3）從良性神經(jīng)腫瘤發(fā)展而來，特別是神經(jīng)纖維瘤病，少數(shù)情況下起自于上皮樣神經(jīng)鞘瘤；（4）患者雖不伴有NFI，但腫瘤細胞的組織學形態(tài)與大多數(shù)MPNST相同，免疫組化和（或）電鏡觀察也提示瘤細胞具有施萬細胞分化［7］。

3.1臨床病理特點MPNST多發(fā)生于成年人，而兒童及青少年也可以發(fā)生，臨床表現(xiàn)差異較大，有研究報道，發(fā)病年齡 30～60 歲，男女比例約為 2.5∶1［8］，病變多發(fā)生于臀部、四肢、軀干、背部等。臨床常表現(xiàn)為局部增大的腫塊，部分可伴有壓迫引起的疼痛，以及神經(jīng)壓迫引起的運動及感覺功能障礙，病程相對較長，多發(fā)生于深部軟組織。腫瘤體積一般較大，直徑多＞5 cm，大體為梭形或圓形腫物，切面灰白、灰黃色，可伴有出血壞死，部分病例腫瘤表面可見厚薄不一的纖維包膜。筆者共收集4例，年齡20～66 歲，男 2 例，女 2 例，男女比例為 1∶1，發(fā)生于軀干1例，四肢1例，胸腔1例，腹膜后1例，腫瘤最大直徑4～18 cm，與文獻報道相符。

3.2組織學形態(tài)特征MPNST相對比較復雜，大體呈切片灰白灰紅色，質地較嫩，可伴有囊性變及壞死，組織學形態(tài)多樣，多數(shù)腫瘤由排列呈束狀、編制狀或者柵欄狀的梭形細胞構成，腫瘤細胞也可呈胖梭形或橢圓形，胞質較豐富，細胞核深染，染色質較細膩，呈逗點狀或蝌蚪狀，核膜不規(guī)則。腫瘤常呈彌漫性生長或者是細胞疏松區(qū)及致密區(qū)交替分布，血管較豐富，疏松區(qū)腫瘤細胞常圍血管生長，并且腫瘤細胞突入血管內(nèi)。部分病例腫瘤細胞可呈菊形團樣排列，間質中可見膠原變性、透明變性及黏液變性，腫瘤細胞可沿神經(jīng)纖維浸潤性生長，MPNST多數(shù)為高級別腫瘤，核分裂象易見［9］，通常＞4個/10 HP，約60%病例可見壞死，部分病例也可呈血管外皮瘤樣、平滑肌、骨或橫紋肌等分化。

3.3免疫組化S-100是一種酸性鈣結合蛋白，主要存在于星形膠質細胞及其衍生的腫瘤細胞中，在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)表達［10］，有研究顯示，約84.4%的病例S-100呈不同程度的陽性，并且在NF1惡變的患者中，S-100 的陽性率更高，約 98%［11］，一般情況下，腫瘤分化越低、惡性程度越高，S-100表達率就越低，因此，S-100陰性的MPNST病例，診斷更加困難。約58%的病例Ki-67增值指數(shù)＞20%，但在NF1惡變的患者中約96.7%的患者Ki-67增值指數(shù)低于5%，有研究表明H3K27me3免疫組化可以有助于MPNST與其他類型肉瘤的鑒別診斷，H3K27me3在良性神經(jīng)纖維瘤中不表達，而在H3K27me3的失表達多見于高級別MPNST，但是該標志物作為MPNST 特異性標志物仍需進一步研究證實［12，13］。

3.4鑒別診斷因MPNST組織學形態(tài)并不特異，但是治療方式及預后卻相差巨大，所以MPNST需要同以下梭形細胞腫瘤鑒別是非常有必要的。（1）細胞性神經(jīng)鞘瘤。因兩者組織學形態(tài)及免疫組化結果都有重疊，但是兩者的生物學行為完全不同，所以兩者需鑒別，與MPNST不同的是細胞性神經(jīng)鞘瘤不發(fā)生遠處轉移，并且5年生存率為100%，而MPNST的5年生存率顯著降低。另外，細胞性神經(jīng)鞘瘤周圍可見包膜，包膜下可見豐富的淋巴細胞及巨噬細胞浸潤，而MPNST通常沒有包膜，或可見厚薄不一的包膜，腫瘤界限不清，腫瘤細胞周圍血管生長，并且具有突入血管等侵犯血管現(xiàn)象，免疫組化MPNST不表達SOX10，NF及P16，而表達EGFR，并且約80%表達p577NTR，但細胞性神經(jīng)鞘瘤只有約31%表達，KI-67有一定的指導意義，到Ki-67 增值指數(shù)大于 20%時，提示 MPNST［9］。 （2）孤立性纖維性腫瘤。腫瘤細胞多為梭形，腫瘤組織內(nèi)可見多量不規(guī)則的裂隙或鹿角樣血管，腫瘤細胞表達 CD34、CD99、STAT6，而不表達 S-100、SOX10 等神經(jīng)源性標志物。（3）纖維肉瘤。腫瘤細胞形態(tài)以梭形為主，組織學形態(tài)與MPNST非常相似，但免疫組化腫瘤細胞表達vimentin，不表達S-100，而MPNST除了表達vimentin外，S-100等神經(jīng)標志物也不同程度表達。（4）梭形細胞型滑膜肉瘤。腫瘤細胞多為梭形，并且部分滑膜肉瘤腫瘤細胞也可以表達S-100，因此需與MPNST鑒別?；と饬黾毎磉_AE1/AE3、EMA、Bcl-2和 CD99等，并且分子遺傳學檢測在X染色體存在染色體異位t（X；18），并且可檢測到SS18-SSX1/2基因融合。（5）富于細胞的神經(jīng)纖維瘤。部分病例局灶可見細胞比較豐富，偶爾可見到核分裂象，但是不足以診斷MPNST，S-100及p53的表達可參考，因此對富于細胞的神經(jīng)纖維瘤需要多取材，以確定有無MPNST區(qū)域。（6）平滑肌肉瘤。腫瘤細胞長梭形或胖梭形，細胞核雪茄狀，胞質嗜酸性，免疫組化表達SMA、desmin等肌源性標記，不表達神經(jīng)源性標記。梭形細胞型胚胎性橫紋肌肉瘤：其組織學形態(tài)與MPNST有重合，但免疫組化可特異性表達Myogenin及MyoD1等。（7）胃腸道間質瘤。當MPNST發(fā)生在腹腔時需要胃腸道間質瘤鑒別，胃腸道間質瘤表達CD117、CD34、DOG-1等，而MPNST不表達。

4 治療及預后

MPNST的治療方式以手術為主，輔助以大劑量化療及放射治療，但是MPNST的預后仍然很差，1年生存率 33%～75%，5 年生存率仍然＜50%［14］，局部復發(fā)率 55%，遠處轉移率 32%［15］，MPNST預后的影響因素主要包括腫瘤大小、腫瘤位置的深淺及組織學分級。腫瘤越大，部位越深，組織學分級越高，其預后越差；當腫瘤組織中出現(xiàn)壞死時，預后較差。