李俊南，朱艷，詹茜，王利，劉林，羅小華*

1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，重慶 400016；2陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院血液科，重慶 400038

骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)是一組多能造血干細(xì)胞克隆性疾病，2016年WHO修正的新分類中將MPN分為兩類：BCR/ABL基因陽性慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)和BCR/ABL基因陰性MPN[1]。JAK2基因在BCR/ABL基因陰性MPN發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，尤其在真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera，PV)、原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)及原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)中有較高的致病性[1]。BCR/ABL及JAK2基因常獨立存在于兩種疾病中[2]，但臨床發(fā)現(xiàn)兩者可同時存在于血液腫瘤患者中，因發(fā)生率極低，臨床特點尚未完全明確。現(xiàn)報告1例BCR/ABL伴JAK2突變陽性MPN患者的臨床資料，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例資料

1.1 病史 患者女，66歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)脾臟增大9年，雙下肢乏力3個月”入院。2007年患者常規(guī)體檢行腹部B超發(fā)現(xiàn)脾臟增大(具體不詳)，未就診。2016年7月患者出現(xiàn)雙下肢乏力，易疲倦，無黑便，2016年10月24日就診于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，并收治入血液內(nèi)科。起病以來，患者精神、食欲無明顯變化。既往史：否認(rèn)乙肝、結(jié)核等病史，個人史、家族史無特殊。

1.2 入院后體檢 體溫36.3 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓110/70 mmHg，體型偏瘦，自主體位，全身皮膚無黃染及淤斑，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，腹部膨隆，全腹無壓痛及反跳痛，肝臟肋下未捫及，脾臟肋下5 cm可捫及，質(zhì)地硬，邊界清楚，表面光滑。

1.3 輔助檢查 血常規(guī)：白細(xì)胞47.3×109/L，紅細(xì)胞2.81×1012/L，血紅蛋白51 g/L，平均紅細(xì)胞體積61.2 fl，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量18.1 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度297 g/L，血小板363×109/L，中性粒細(xì)胞百分比78.0%，嗜堿性粒細(xì)胞百分比6.0%，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比2.1%，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值61.4×109/L。二便常規(guī)均正常，肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖正常。

1.4 影像學(xué)及其他檢查 腹部B超示：脾臟長徑242 mm，厚約126 mm。骨髓穿刺涂片示：骨髓增生活躍，見大量淚滴狀紅細(xì)胞，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)積分59分。骨髓活檢示：骨髓組織增生活躍，原始幼稚細(xì)胞散在可見，纖維組織廣泛增殖。流式免疫分型檢測報告示：異常髓系原始細(xì)胞約占全部有核細(xì)胞的0.64%，粒細(xì)胞比例明顯增高。融合基因檢查示：BCR/ABL(P210)融合基因陽性表達(dá)率127.81%，JAK2V617F突變陽性(未定量檢測)；染色體：46,XX,t(9;22)(q34;q11)。

1.5 診斷及治療 入院時診斷為慢性髓系白血病合并骨髓纖維化。予以口服伊馬替尼400 mg/次，1次/d，定期復(fù)查血常規(guī)、腹部B超、骨髓檢測、BCR/ABL及JAK2V617F基因(熒光定量PCR)。6個月后復(fù)查骨髓穿刺及活檢較前無改善，基因檢查提示JAK2V617F突變率升高，最終診斷為慢性髓系白血病合并JAK2陽性原發(fā)性骨髓纖維化。

2018年8 月3 日(服用伊馬替尼22個月)患者入院查血常規(guī)：白細(xì)胞4.66×109/L，血紅蛋白72 g/L，血小板352×109/L；腹部B超示：脾臟長徑196 mm；骨髓穿刺涂片示：骨髓增生欠活躍；骨髓活檢示：骨髓增生減低合并纖維組織增生；檢測BCR/ABL融合基因陰性，JAK2V617突變率為73.3%。因此，開始服用JAK2基因抑制劑(盧可替尼)5 mg/次，2次/d，服用1個月左右因肌肉酸軟，自行停藥。但貧血明顯改善，輸血周期延長，血小板明顯下降，脾臟大所致的腹脹癥狀明顯好轉(zhuǎn)，停用盧可替尼4個月后(服用伊馬替尼27個月)復(fù)查JAK2V617F突變率為59.5%。治療過程中患者血常規(guī)指標(biāo)變化如圖1所示，基因突變率、脾臟長徑變化如圖2所示。

2 文獻(xiàn)檢索與復(fù)習(xí)

在萬方知識服務(wù)平臺文獻(xiàn)檢索首頁輸入關(guān)鍵詞“慢性髓系白血病/CML”“慢性粒細(xì)胞白血病”，在結(jié)果搜索關(guān)鍵詞中輸入“JAK2”，共顯示52條，篩查到5例簡短中文個案報道。于PubMed-NCBI首頁輸入“chronic myelogenous leukemia”“JAK2”及“BCR/ABL”“JAK2”，可檢索到556篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中篩查到流行病學(xué)研究文獻(xiàn)3篇，個案報道31篇(2篇無法獲取全文)。精讀29篇英文個案文獻(xiàn)，收集有詳細(xì)報道的具有BCR/ABL重排及JAK2陽性個案46例，其中男34例，女12例，中位年齡58歲，地域分布：歐美國家27例(德國9例，美國7例，意大利6例，法國3例，英國1例，羅馬尼亞1例)，亞洲國家19例(中國7例，韓國6例，日本3例，加拿大2例，馬來西亞1例)。

圖1 治療過程中患者白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板變化情況Fig.1 Changes of leukocytes, hemoglobin and platelets of the case during treatment process WBC.白細(xì)胞；Hb.血紅蛋白；PLT.血小板

圖2 治療過程中患者BCR/ABL、JAK2基因突變率及脾臟長徑變化情況Fig.2 Mutation rate of BCR/ABL and JAK2 gene and the change of spleen diameter of the case during treatment process

將46例患者按初診診斷及基因檢測結(jié)果分為BCR/ABL重排陽性組、JAK2陽性組、JAK2及BCR/ABL雙陽性組。其中13例(28.26%)初診診斷為BCR/ABL重排陽性，治療過程中發(fā)現(xiàn)JAK2陽性；14例(30.43%)初診診斷為JAK2陽性，治療隨訪過程中出現(xiàn)BCR/ABL重排；19例(41.30%)初診即發(fā)現(xiàn)BCR/ABL重排及JAK2突變陽性。有詳細(xì)血常規(guī)資料的共33例，方差分析結(jié)果顯示，3組患者白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板數(shù)量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(白細(xì)胞P=0.349，血紅蛋白P=0.247，血小板P=0.944，表1)。

表1 初診時BCR/ABL重排陽性組、JAK2陽性組、JAK2及BCR/ABL雙陽性組血常規(guī)指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of blood routine indexes among BCR/ABL(+) rearrangement group, JAK2(+) group and bi-JAK2(+)-BCR/ABL(+) group at initial diagnosis

3 討 論

BCR/ABL伴JAK2基因突變臨床罕見，國外首例于2007年由Hussein等[3]報道。近年來，此類病例引起了重視，多項回顧性研究顯示其發(fā)生率為0.2%～4.0%[4-5]。本研究總結(jié)既往詳細(xì)報道的病例及其臨床特點，以期為臨床診療提供依據(jù)。

BCR/ABL及JAK2基因雙陽性患者的臨床分類：①初診BCR/ABL重排陽性，治療過程中JAK2基因由陰性轉(zhuǎn)為陽性；②初診JAK2基因陽性，治療過程中BCR/ABL重排由陰性轉(zhuǎn)為陽性；③初診兩個基因均陽性。兩個基因的發(fā)生發(fā)展可能存在密切聯(lián)系，目前有兩種觀點：①單一克隆，JKA2基因為原始突變，BCR/ABL重排為獲得性突變，在發(fā)病過程中優(yōu)勢基因發(fā)?。虎陔p突變克隆雙起源，兩者獨立發(fā)生于不同的干祖細(xì)胞，突變及發(fā)病過程無關(guān)聯(lián)[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，JAK2、CALR等基因可以驅(qū)動BCR/ABL重排，同時起著調(diào)控BCR/ABL基因穩(wěn)定性和致癌效應(yīng)的作用[7-8]。Iurlo等[9]對BCR/ABL重排及JAK2基因突變陽性的干細(xì)胞進(jìn)行分選，發(fā)現(xiàn)兩個基因多獨立存在于不同的干細(xì)胞中。本研究結(jié)果顯示，兩個基因出現(xiàn)的先后順序?qū)ρＲ?guī)各項指標(biāo)無明顯影響，表明兩種基因突變可能是獨立發(fā)生的。

既往病例報道顯示，單獨使用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)靶向治療時，BCR/ABL基因突變率下降而JAK2基因突變率持續(xù)升高，提示TKI對JAK2基因無效，兩個基因可能是相互獨立的。但也有少量報道顯示，在使用伊馬替尼治療過程中，BCR/ABL及JAK2基因突變率同步下降[10]；另有4例患者使用達(dá)沙替尼治療，其中2例JAK2基因突變率明顯下降[11-12]，表明部分TKI對JAK2可能起抑制作用，分析原因為兩種異?；蚩赡艽嬖谟谕豢寺≈校虼薚KI可間接抑制JAK2，但病例數(shù)較少，無法確定是否有統(tǒng)計學(xué)差異。本病例在加用盧可替尼后輸血次數(shù)及脾臟疼痛癥狀均明顯緩解，因此，此類患者中一旦發(fā)現(xiàn)有陽性基因，盡早加用相應(yīng)的靶向藥物，可能對控制疾病進(jìn)展有重要作用[13-14]。

綜上所述，BCR/ABL伴JAK2基因突變患者臨床罕見，在臨床診治過程中需引起重視，尤其是在對初發(fā)疾病進(jìn)行針對性治療效果欠佳時，需進(jìn)行積極的篩查。對于JAK2基因是否為BCR/ABL基因的促發(fā)基因，目前觀點不一，尚需大樣本的基礎(chǔ)研究證實。BCR/ABL伴JAK2基因突變臨床診療難度大，但目前兩種基因均有相應(yīng)的靶向藥物，可在一定程度上提高療效，但如何將兩種靶向藥物合理組合、選擇合適的劑量和療程有待進(jìn)一步臨床研究。