蕭慧敏，廖艷霞，陳玲，鐘景良

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市厚街醫(yī)院 新生兒科，廣東 東莞 523900）

呼吸暫停（apnea of premature, AOP） 是早產(chǎn)低出生體重兒發(fā)生的常見疾病，與中樞神經(jīng)呼吸控制系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟所致，發(fā)生率與患兒出生體重、胎齡呈負(fù)相關(guān)［1-2］。反復(fù)AOP 若不及時(shí)有效治療，可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床后遺癥、甚至死亡［3］。目前國內(nèi)外指南對無創(chuàng)輔助通氣及咖啡因的負(fù)荷劑量治療AOP 達(dá)成共識，但對24 h 后的維持劑量一直存在爭議。2017 年以來，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市厚街醫(yī)院新生兒科對反復(fù)AOP的極低出生體重兒實(shí)施無創(chuàng)間歇正壓通氣聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療方案，取得一定療效。本研究回顧性分析該院重癥監(jiān)護(hù)病房收治的50 例極低出生體重兒反復(fù)AOP 的臨床資料，旨在分析高維持劑量枸櫞酸咖啡因治療極超低出生體重兒AOP 的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析 2017 年9 月至2019 年9 月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市厚街醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房收治的50 例極低出生體重兒AOP 臨床資料，分為2017 年 9 月至 2018 年 9 月給予 5 mg/kg 低維持劑量作為低劑量組（26 例）和2018 年9 月至2019 年9 月使用10 mg/kg 高維持劑量咖啡因作為高劑量組（24 例）。低劑量組男性患兒16 例，女性患兒10 例；胎齡 28～32 周，平均（30.11±0.24） 周。高劑量組男性患兒18 例，女性患兒6 例；胎齡28～31 周，平均（30.09±0.22） 周。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合反復(fù)AOP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：呼吸停止＜20 s，同時(shí)伴隨心動(dòng)過緩（SpO2＜0.90 或心率＜100 次/min），1 h＞3 次；②出生體重＜1 500 g；③出生至進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房時(shí)間＜24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①遺傳性代謝性疾病；②先天性畸形；③染色體異常；④合并氣道阻塞、肺部感染等所致的AOP；⑤出生時(shí)羊水污染；⑥先天性心臟?。虎咧囟雀吣懠t素血癥。兩組患兒性別、胎齡、出生體重、5 min Apgar 評分、日齡及分娩方式等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法

兩組靜脈輸注20 mg/kg 負(fù)荷劑量枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司，批準(zhǔn)文號：H20130109）治療，時(shí)間為30 min。靜脈輸輸注24 h 后，低劑量組每日靜脈緩慢輸注5 mg/kg 枸櫞酸咖啡因；高劑量組輸注10 mg/kg 枸櫞酸咖啡因。停藥時(shí)機(jī)：患兒連續(xù)觀察5 d 無AOP 發(fā)作或矯正胎齡至34 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 比較兩組有效率、AOP 累計(jì)次數(shù)、AOP 持續(xù)時(shí)間、氧療時(shí)間及住院時(shí)間等療效指標(biāo)差異

①枸櫞酸咖啡因治療有效：給藥48 h 內(nèi)無呼吸暫停發(fā)作或呼吸暫停明顯緩解（＜3 次/d）；②枸櫞酸咖啡因治療無效：給藥48 h 后呼吸暫停仍反復(fù)發(fā)作（≥3 次/d），無效者改用氣管插管機(jī)械通氣。

1.3.2 比較兩組心動(dòng)過速、壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、喂養(yǎng)不耐受、低血鉀癥及支氣管肺發(fā)育不良（BPD） 等不良反應(yīng)發(fā)生情況 ①心動(dòng)過速：心率＞195 次/min；②NEC：出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、便血、腹脹，病情嚴(yán)重者出現(xiàn)多系統(tǒng)器官功能衰竭、休克，腹部X 射線檢查可見腸壁積氣；③喂養(yǎng)不耐受：多次出現(xiàn)喂養(yǎng)后嘔吐，胃殘余量超過喂入量的30%，腹脹，胃內(nèi)有咖啡樣物，第2 周末喂入量＜8 mL/（kg·次），被禁食＞2 次；④低血鉀癥：靜脈血鉀＜3.5 mmol/L；⑤BPD：指任何氧依賴（＞21%） ＞28 d 的新生兒。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-x± s） 表示，比較用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%） 表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效指標(biāo)比較

低劑量組治療有效率為46.15%（12/26），低于高劑量組的79.17%（19/24），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.773,P=0.016）。低劑量組AOP 累計(jì)次數(shù)高于高劑量組，AOP 持續(xù)時(shí)間、氧療時(shí)間及住院時(shí)間長于高劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組療效指標(biāo)比較 （ ± s）

表2 兩組療效指標(biāo)比較 （ ± s）

組別低劑量組高劑量組t值P值n 26 24 AOP累計(jì)次數(shù)/次15.40±1.69 10.91±2.81 6.909 0.000 AOP持續(xù)時(shí)間/d 5.13±0.32 3.80±0.59 10.014 0.000氧療時(shí)間/d 20.41±2.84 16.30±2.57 5.350 0.000住院時(shí)間/d 33.78±3.42 30.51±3.26 3.454 0.001

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組心動(dòng)過速、NEC、喂養(yǎng)不耐受、低血鉀癥及BPD 等發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［n(%)］

3 討論

近年來，隨著高危孕產(chǎn)婦的增多及輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用，在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室里出現(xiàn)越來越多的超極低出生體重兒。如何救治AOP 患兒，降低反復(fù)AOP 發(fā)生率，改善患兒遠(yuǎn)期生存質(zhì)量，成為臨床新生兒科醫(yī)生關(guān)注熱點(diǎn)問題。

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市厚街醫(yī)院對反復(fù)AOP 的極低出生體重兒實(shí)施無創(chuàng)間歇正壓通氣聯(lián)合枸櫞酸咖啡因（低維持劑量） 方案，取得一定成績，但仍有部分患兒無法取得預(yù)期的治療效果。該院截止至 2018 年 9 月使用枸櫞酸咖啡因20 mg/kg 負(fù)荷劑量和10 mg/kg 高維持劑量1 年以來， 相比低維持劑量（20 mg/kg 負(fù)荷劑量和5 mg/kg 維持劑量），結(jié)果顯示低劑量組治療有效率低于高劑量組；低劑量組AOP 累計(jì)次數(shù)高于高劑量組，AOP 時(shí)間、氧療時(shí)間、住院時(shí)間長于高劑量組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異，提示高維持劑量枸櫞酸咖啡因治療效果極低出生體重兒AOP 效果優(yōu)于低維持劑量枸櫞酸咖啡因，且不會(huì)增加毒副作用、安全性高。枸櫞酸咖啡因能使化感受器對CO2的敏感性增加，興奮周圍化學(xué)感受器，對延髓呼吸中樞刺激，使每分鐘通氣量增加，并能使膈肌收縮力增大，改善呼吸機(jī)收縮力和氧合作用與增加心臟排出，減少AOP 發(fā)生，減輕患兒病情程度［5-7］。枸櫞酸咖啡因在體內(nèi)經(jīng)CYP1A2代謝，因極低出生體重兒細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)尚不成熟，會(huì)減慢咖啡因的排泄、代謝速度，半衰期長達(dá)100 h［8-10］；而枸櫞酸咖啡因出現(xiàn)毒副作用的血藥濃度和治療的有效血藥濃度相差較大，無需對血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測，建議使用劑量范圍比較大。

綜上所述，高維持劑量枸櫞酸咖啡因治療極低出生體重兒AOP 效果優(yōu)于低維持劑量枸櫞酸咖啡因，能減少AOP 發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間，縮短氧療時(shí)間、住院時(shí)間，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。