武薇 石羽杰 劉彪 任中夏 王美辰 張玉梅

摘 要：母乳中的低聚糖對嬰幼兒健康發(fā)揮重要作用。低聚果糖（FOS）是常用來模擬母乳中低聚糖的配方奶粉添加劑之一，可能有助于嬰幼兒改善腸道菌群、調(diào)節(jié)腸道功能、預防過敏及促進礦物質(zhì)吸收。本文對FOS結(jié)構(gòu)功能以及與嬰幼兒健康的關系進行綜述，為FOS在嬰幼兒營養(yǎng)方面的合理應用提供科學依據(jù)。

關鍵詞：低聚果糖;母乳低聚糖;嬰幼兒

作為母乳中含量僅次于乳糖和脂肪的固體成分，低聚糖通過選擇性地刺激嬰兒腸道中有益菌的定植、發(fā)展和活動而產(chǎn)生對宿主機體的健康效應 [1]。嬰兒配方奶粉是無法實現(xiàn)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒獲取營養(yǎng)的主要途徑，但同時兩者碳水化合物、蛋白質(zhì)、鐵等成分的差異也是導致母乳喂養(yǎng)兒和人工喂養(yǎng)兒腸道菌群差異的重要原因 [2]。研究發(fā)現(xiàn)，母乳含有超過130種低聚糖 [3]。嬰兒配方奶粉中的低聚半乳糖（GOS）和低聚果糖（FOS）是最常用來模擬母乳中低聚糖的添加劑。相比于可存在哺乳動物乳汁中的GOS，F(xiàn)OS則天然存在于一些植物中，如菊苣、菊芋、大蒜、洋蔥、牛蒡?qū)俚?[4]。由于FOS對嬰幼兒的健康發(fā)揮重要作用，本文對FOS結(jié)構(gòu)功能以及與嬰幼兒健康的關系進行綜述。

1 FOS的理化性質(zhì)

FOS可分為聚合度范圍較小的蔗-果型（DP3-DP6）和范圍較大的果-果型（DP3-DP6）兩種;在工業(yè)生產(chǎn)上，前者目前主要依靠以蔗糖為原料的酶水解法，后者為以菊粉為原料的酶轉(zhuǎn)化法[5]。FOS具有甜度低、熱值低和穩(wěn)定性較好的特點。純度為50%～60%的FOS甜度約為同濃度蔗糖溶液的60%;體內(nèi)測量的FOS熱值僅為2.276 kJ/g;在pH 為中性時，F(xiàn)OS即使在120℃的條件下還相當穩(wěn)定，而FOS在pH為酸性時易分解。

2 FOS應用于嬰幼兒食品的相關標準

近年來，F(xiàn)OS在嬰幼兒食品中得到廣泛的應用，尤其是乳制品中的添加。繼2006年歐盟委員會首次頒布關于FOS和GOS可添加到嬰兒配方奶粉和較大嬰兒配方奶粉中的指令后，澳大利亞新西蘭食品立法機構(gòu)在2008年也發(fā)布了評估報告，允許菊粉來源的物質(zhì)和GOS可以單獨或一起添加到嬰兒配方奶粉、嬰兒食品和幼兒配方補充劑食品中，并明確了各自的最大添加量。美國食品與藥品管理局在2011年才允許FOS作為GRAS級營養(yǎng)補充劑添加到嬰兒配方奶粉中。

在我國，2009年原衛(wèi)生部第11號公告中首次做出了菊苣來源的FOS（純度為93.2%以上）作為營養(yǎng)強化劑，可用于嬰兒配方食品、較大嬰兒和幼兒配方食品中。2013年原衛(wèi)生部頒布的第2號公告進一步補充了FOS作為營養(yǎng)強化劑的質(zhì)量規(guī)格要求，包括以白砂糖為原料，用來源于黑曲霉的酶酶解，純度達到95%以上。

3 FOS與嬰幼兒健康

3.1 FOS與腸道菌群調(diào)節(jié)

雙歧桿菌等有益菌占優(yōu)勢對于維持人體腸道健康至關重要，而嬰兒期是腸道菌群定植的關鍵期。法國一項試驗研究發(fā)現(xiàn)，對出生1周以內(nèi)的新生兒喂養(yǎng)補充FOS的嬰兒配方奶粉（FOS：4 g/L）2個月后，嬰兒糞便中雙歧桿菌的數(shù)量顯著高于安慰劑對照組[6]，與西班牙另一項在4月齡嬰兒中進行的類似研究（FOS：5 g/L）結(jié)果一致[3]。另一項研究對36名診斷為便秘的6月齡以上嬰兒進行4周的干預后，配方奶粉中添加FOS組的嬰兒糞便雙歧桿菌計數(shù)高于安慰劑對照組[7]。

FOS的調(diào)節(jié)腸道菌群、增殖雙歧桿菌作用已被一系列動物實驗證實，包括離乳大鼠的FOS喂養(yǎng)干預，即飼料中添加FOS或者FOS作為蔗糖替代物[8-9]。一方面，F(xiàn)OS由于特殊的糖苷鍵組成，不能夠被消化道的胃酸和酶消化而直達大腸，被雙歧桿菌、乳桿菌等選擇性地利用，使其迅速增殖[10];另一方面，F(xiàn)OS經(jīng)腸道細菌發(fā)酵，產(chǎn)生乙酸、丙酸、丁酸等短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）及乳酸等，降低腸道環(huán)境pH[11]，使發(fā)酵過程接近于母乳喂養(yǎng)兒，從而抑制外源性致病菌和腸道內(nèi)固有真菌等的生長繁殖[12]。

3.2 FOS與腸道功能改善

便秘是嬰幼兒的常見問題，尤其是接受配方奶粉喂養(yǎng)的比母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒更易出現(xiàn)排便次數(shù)減少、硬度增加等癥狀。一項對于36名診斷為便秘的嬰兒進行臨床干預顯示，4周后與安慰劑對照組相比，配方奶粉中添加FOS的嬰兒便秘癥狀得到顯著緩解，包括排便困難的比例和口-肛經(jīng)過時間減少、排軟便的比例增加[7]。西班牙的一項研究對一般健康4月齡嬰兒進行6個月的干預過程中，發(fā)現(xiàn)配方奶粉中添加FOS組發(fā)生嘔吐的天數(shù)少于對照組，而排軟便的天數(shù)則相反[3]。FOS這些非消化性低聚糖可以刺激上消化道蠕動和排空，同時也可以被酵解產(chǎn)生SCFA，為結(jié)腸上皮細胞提供能量來源，以及引發(fā)環(huán)狀肌強制性收縮而促進下消化道蠕動，有助于糞便排泄。FOS使以雙歧桿菌為代表的腸道微生物質(zhì)量的增加可增加糞便體積，減少糞便硬度[2，13]。

FOS對于腸道功能的改善還體現(xiàn)在促進丁酸產(chǎn)生作用。腸道內(nèi)的SCFA，尤其是丁酸，為結(jié)腸上皮細胞的主要能量來源。FOS間接給予結(jié)腸細胞充足的能量供應，有利于腸上皮細胞生長分化、粘液生成和血流增加，從而增加腸粘膜完整性，降低粘膜損傷的風險[9]。

3.3 FOS與免疫調(diào)節(jié)

嬰兒免疫功能的發(fā)揮主要依靠腸粘膜免疫。分泌型免疫球蛋白A（sIgA）在其中起著重要作用。目前單獨觀察FOS對腸道sIgA影響的嬰幼兒研究較少，主要集中于觀察FOS與其他低聚糖的聯(lián)合效果。Bakker-Zierikzee等[14]發(fā)現(xiàn)，使用同時添加FOS和GOS的配方奶粉（FOS+GOS：0.6 g /100 mL）人工喂養(yǎng)的嬰兒，在出生后第16周其糞便sIgA水平顯著高于標準奶粉對照組?？赡軝C制為，有動物實驗顯示短鏈FOS增加了幼鼠回腸和結(jié)腸的抗體受體聚合物的相對表達，而抗體受體聚合物在轉(zhuǎn)運小腸內(nèi)的IgA至粘膜表面中起到關鍵作用，即有助于達到更高水平的sIgA[4]。也有研究提示，結(jié)腸內(nèi)微生物群落在生命第1個月的改變，會影響腸粘膜免疫系統(tǒng)短期和長期的發(fā)育和表達[6]，F(xiàn)OS 可能間接通過被細菌發(fā)酵產(chǎn)生的SCFA來維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，減少腸道炎癥反應[15]。但也有研究比較配方奶粉添加FOS組和安慰劑對照組的4月齡嬰兒，分別在干預后的第1個月和第2個月的脊髓灰質(zhì)炎病毒特異sIgA水平變化，均未發(fā)現(xiàn)組間差異[3]。有研究認為，相比與體液免疫，F(xiàn)OS等益生元更有可能通過促進輔助T細胞1和調(diào)節(jié)性T細胞依賴的細胞免疫，而且，雖然普遍認為人工喂養(yǎng)兒的糞便sIgA水平低于母乳喂養(yǎng)兒，但均在出生后2個月達到峰值并在6個月左右水平趨于相近[16]，因此，F(xiàn)OS對嬰兒糞便sIgA影響尚不明確。

除了腸粘膜免疫相關指標，有研究提示，F(xiàn)OS抗感染的免疫保護作用。但由于研究人群和觀察結(jié)局的不一致，研究結(jié)果不盡相同。一項納入342名嬰兒的干預研究比較添加GOS/FOS的奶粉（GOS/FOS：0.4 g/100 mL）和未添加的標準奶粉分別喂養(yǎng)6個月后的效果。該研究在嬰兒12月齡時，發(fā)現(xiàn)添加GOS/FOS的奶粉組的腸胃炎發(fā)生率和抗生素多次使用率均低于標準對照組[17]。但在一項在歐洲5個城市的830名健康足月兒中開展的大型RCT研究中，添加GOS/FOS的配方奶粉（GOS/FOS：8 g/L）4個月后并未發(fā)現(xiàn)其在降低發(fā)熱發(fā)生方面優(yōu)于普通奶粉的效果[18]。

3.4 FOS與嬰幼兒過敏

過敏性皮炎（AD）是慢性、反復發(fā)作的炎癥過敏性疾病，約有1/5的嬰幼兒受其影響[19]。AD的發(fā)生可能與各種抗體水平，尤其是IgE相關。越來越多的研究顯示，F(xiàn)OS等益生元用于治療AD的可行性。有研究表明，配方奶粉添加益生元對于低過敏風險兒童可有效降低出生后第1年內(nèi)AD發(fā)生風險[20]。還有研究使用FOS聯(lián)合乳桿菌或雙歧桿菌作為膳食補充劑，或者于嬰兒配方奶粉中添加，治療嬰幼兒的輕中度AD，可明顯提高腸道雙歧桿菌豐度，減輕AD程度[21-22]。此外，有研究也顯示，人工喂養(yǎng)新生兒進行添加GOS/FOS（GOS/FOS：9∶1，8 g/L）的配方奶粉喂養(yǎng)2個月并隨訪至18月齡，一系列過敏相關事件的累積發(fā)生率均低于未添加組，包括對于牛奶蛋白或其他食物的過敏反應、AD、呼吸道過敏癥狀和胃腸道過敏癥狀[23]。另一項使用相同GOS/FOS配方的RCT在干預6個月后發(fā)現(xiàn)，GOS/FOS添加組嬰兒的血清總抗體水平和牛奶蛋白特異性IgG1明顯降低，但對于白喉、破傷風和脊髓灰質(zhì)炎的特異性抗體水平無影響[24]。該研究認為，F(xiàn)OS等益生元可能直接通過降低總體免疫球蛋白應答，調(diào)節(jié)對于牛奶蛋白的免疫應答從而影響嬰幼兒的過敏發(fā)生，但是保留對于主動免疫的應答。也有研究發(fā)現(xiàn)，益生元可降低有過敏風險嬰兒體內(nèi)抗體的游離輕鏈濃度[25]。從干預期之外的長期影響來看，益生元也可能通過腸道菌群的改變間接促使免疫進程向相對有益的方向發(fā)展[24]。因此，是否推薦人工喂養(yǎng)時使用添加包括FOS等益生元的配方奶粉來預防嬰幼兒過敏，仍需要更多研究予以證實。

3.5 FOS與鈣吸收的促進

鈣和鎂對于嬰幼兒生長發(fā)育尤為重要，特別是骨骼和牙齒。菊粉是由8個以上果糖單體組成的果糖聚合物，許多動物實驗已表明，可水解產(chǎn)生FOS的菊粉是對鈣生物利用度增加影響最大的果聚糖[1]。Bryk G等[26]利用益生元、礦物質(zhì)混合物喂養(yǎng)早期營養(yǎng)不良大鼠，結(jié)果顯示，GOS/FOS有助于促進鈣、磷、鎂等礦物質(zhì)的吸收。FOS對鈣等礦物質(zhì)吸收的促進作用可能機制為，一方面，膳食中的金屬離子一般會被膳食纖維結(jié)合導致其在小腸中的吸收減少，F(xiàn)OS作為一種膳食纖維，在胃腸中可形成FOS-礦物質(zhì)絡合物，該絡合物到達大腸后，礦物質(zhì)由于FOS的發(fā)酵而被釋放出來;另一方面，F(xiàn)OS降低腸道環(huán)境pH 及增加大腸含水量的作用，也有利于鈣、鎂、鐵等礦物質(zhì)鹽的溶解，從而增加機體對這些礦物質(zhì)的吸收率[27]，并恢復植酸受損鎂和鐵的吸收率[28]。然而，成年人群中關于FOS等低聚糖對鈣吸收干預試驗結(jié)果較不一致，在嬰幼兒中進行的關于FOS與鈣鎂吸收影響或骨健康的實驗更是缺乏[1]。

3.6 FOS的其他潛在健康效應

目前，尚未有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OS與嬰幼兒身體生長發(fā)育之間的明確關聯(lián)[18，29-31]。僅有研究在隨訪前6個月中觀察到添加GOS/FOS配方奶粉組嬰兒體重的短暫增加。雖然已有研究人群為健康足月兒的系統(tǒng)綜述表明，配方奶粉中的益生元可以使增重增加，但對于身長和頭圍沒有影響。同時，該研究也提出測量精確性有限、研究方法和結(jié)果不一致性以及發(fā)表偏倚使該證據(jù)尚不夠充分[32]。

FOS可能發(fā)揮一定的抗齲齒作用，因為齲齒多是由于口腔微生物特別是突變鏈球菌侵蝕引起的，突變鏈球菌不能利用FOS生成不溶性葡聚糖，無法提供口腔微生物沉積、產(chǎn)酸和腐蝕的場所[33]。此外，有動物實驗還發(fā)現(xiàn)，在剛離乳大鼠進行添加FOS的喂養(yǎng)干預后，發(fā)現(xiàn)可引起膽固醇合成和攝取關鍵基因的表達下調(diào)或增加血紅蛋白濃度[9，27]，提示生命早期FOS的干預可能對血脂以及貧血產(chǎn)生近期甚至遠期影響。

4 結(jié)論

根據(jù)現(xiàn)有研究，F(xiàn)OS對于嬰幼兒較為明確的改善以雙歧桿菌為代表的腸道菌群、調(diào)節(jié)胃腸功能作用及良好的耐受性和安全性，使其在優(yōu)化配方奶粉向母乳接近的道路上意義重大。但同時FOS對于嬰幼兒預防感染、過敏等免疫方面的作用尚不明確，關注FOS與嬰幼兒鈣鎂等礦物質(zhì)吸收相關的及其他潛在健康效應關系的人群研究更是缺乏，也為后續(xù)關注FOS與嬰幼兒健康的研究提供參考。

參考文獻

[1]Martinez R C，Bedani R，Saad S M.Scientific evidence for health effects attributed to the consumption of probiotics and prebiotics：an update for current perspectives and future challenges[J].Br J Nutr，2015，114（12）：1993-2015.

[2]Vandenplas Y，Zakharova I，Dmitrieva Y.Oligosaccharides in infant formula：more evidence to validate the role of prebiotics[J].Br J Nutr，2015，113（9）：1339-1344.

[3]Ripoll C，Chappuis E，Respondek F，et al.scFOS supplemented follow-on formula in healthy infants：impact on vaccine specific faecal secretory IGA response，faecal bifidobacteria，growth and digestive tolerance[J].Bioactive Carbohydrates and Dietary Fibre，2015，5（2）：169-178.

[4]Nakamura Y，Nosaka S，Suzuki M，et al.Dietary fructooligosaccharides up-regulate immunoglobulin a response and polymeric immunoglobulin receptor expression in intestines of infant mice[J].Clin Exp Immunol，2004，137（1）：52-58.

[5]劉宗利，李克文，王京博，等.低聚果糖的理化特性、生理功效及其應用[J].中國食品添加劑，2016（10）：211-215.

[6]Damien Paineau，F(xiàn)rédérique Respondek，Vincent Menet，et al. Effects of short-chain fructooligosaccharides on faecal bifidobacteria and specific immune response in formulafed term infants[J].Journal of Nutritional Science and Vitaminology，2014，60（3）：167-175.

[7]Souza D D S，Tahan S，Weber T K，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled parallel clinical trial assessing the effect of fructooligosaccharides in infants with constipation[J].Nutrients，2018，10（11）：1602.

[8]Pan X D，Chen F Q，Wu T X，et al.Prebiotic oligosaccharides change the concentrations of short-chain fatty acids and the microbial population of mouse bowel[J].Journal of Zhejiang University Science B，2009，10（4）：258-263.

[9]Lima G C，Vieira V C C，Cazarin C B B，et al.Fructooli-gosaccharide intake promotes epigenetic changes in the intestinal mucosa in growing and ageing rats[J].Eur J Nutr，2018，57（4）：1499-1510.

[10]陳臣，周方方，任婧，等.乳酸菌利用低聚果糖代謝機理的研究進展[J].食品與發(fā)酵工業(yè)，2013，39（10）：156-160.

[11]Roberfroid M，Gibson G R，Hoyles L，et al.Prebiotic ef-fects：metabolic and health benefits[J].Br J Nutr，2010，104 （Suppl 2）：S1-63.

[12]Samal L，Chaturvedi V B，Saikumar G，et al.Prebiotic potential of Jerusalem artichoke （Helianthus tuberosus L.）in Wistar rats：effects of levels of supplementation on hindgut fermentation，intestinal morphology，blood metabolites and immune response[J].J Sci Food Agric，2015，95（8）：1689-1696.

[13]Scholtens P A，Goossens D A，Staiano A.Stool characteristics of infants receiving short-chain galacto-oligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides：a review[J].World J Gastroenterol，2014，20（37）：13446-13452.

[14]Bakker-Zierikzee A M，Van Tol E a F，Kroes H，et al. Faecal SIgA secretion in infants fed on pre-or probiotic infant formula[J].Pediatric Allergy and Immunology，2006，17（2）：134-140.

[15]Mishiro T，Kusunoki R，Otani A，et al.Butyric acid attenuates intestinal inflammation in murine DSS-induced colitis model via milk fat globule-EGF factor 8[J].Laboratory Investigation，2013（93）：834.

[16]Stam J，Van Stuijvenberg M，Garssen J，et al.A mixture of three prebiotics does not affect vaccine specific antibody responses in healthy term infants in the first year of life[J].Vaccine，2011，29（44）：7766-7772.

[17]Bruzzese E，Volpicelli M，Squeglia V，et al.A formula containing galacto-and fructo-oligosaccharides prevents intestinal and extra-intestinal infections：an observational study[J].Clin Nutr，2009，28（2）：156-161.

[18]Van Stuijvenberg M，Eisses A M，Gruber C，et al.Do prebiotics reduce the number of fever episodes in healthy children in their first year of life：a randomised controlled trial[J].Br J Nutr，2011，106（11）：1740-1748.

[19]Ibáez M D，Rodríguez Del Río P，González-Segura Alsina D，et al.Effect of synbiotic supplementation on children with atopic dermatitis：an observational prospective study[J].European Journal of Pediatrics，2018，177（12）：1851-1858.

[20]Gruber C，Van Stuijvenberg M，Mosca F，et al.Reduced occurrence of early atopic dermatitis because of immunoactive prebiotics among low-atopy-risk infants[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2010，126（4）：791-797.

[21]Wu K G，Li T H，Peng H J.Lactobacillus salivarius plus fructo-oligosaccharide is superior to fructo-oligosaccharide alone for treating children with moderate to severe atopic dermatitis：a double-blind，randomized，clinical trial of efficacy and safety[J].Br J Dermatol，2012，166（1）：129-136.

[22]Van Der Aa L B，Heymans H S，Van Aalderen W M，et al. Effect of a new synbiotic mixture on atopic dermatitis in infants：a randomized-controlled trial[J].Clinical & Experimental Allergy，2010，40（5）：795-804.

[23]Ivakhnenko O S，Nyankovskyy S L.Effect of the specific infant formula mixture of oligosaccharides on local immunity and development of allergic and infectious disease in young children：randomized study[J].Pediatria Polska，2013，88（5）：398-404.

[24]Van Hoffen E，Ruiter B，F(xiàn)aber J，et al.A specific mixture of short-chain galacto-oligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides induces a beneficial immunoglobulin profile in infants at high risk for allergy[J].Allergy，2009，64（3）：484-487.

[25]Schouten B，Van Esch B C a M，Kormelink T G，et al. Non-digestible oligosaccharides reduce immunoglobulin free light-chain concentrations in infants at risk for allergy[J].Pediatric Allergy and Immunology，2011，22（5）：537-542.

[26]Bryk G，Coronel M Z，Lugones C，et al.Effect of a mixture of GOS/FOS（（R））on calcium absorption and retention during recovery from protein malnutrition：experimental model in growing rats[J].Eur J Nutr，2016，55（8）：2445-2458.

[27]De Lima Correia Silva M，Da Graca Leite Speridiao P，Oyama L M，et al.Effect of fructo-oligosaccharide supplementation in soya beverage on the intestinal absorption of calcium and iron in newly weaned rats[J].Br J Nutr，2018，120（12）：1338-1348.

[28]Wang Y，Zeng T，Wang S E，et al.Fructo-oligosaccharides enhance the mineral absorption and counteract the adverse effects of phytic acid in mice[J].Nutrition，2010，26（3）：305-311.

[29]Mugambi M N，Musekiwa A，Lombard M，et al.Probiotics，prebiotics infant formula use in preterm or low birth weight infants：a systematic review[J].Nutrition Journal，2012（11）：1475-2891.

[30]Braegger C，Chmielewska A，Decsi T，et al.Supplement-ation of infant formula with probiotics and/or prebiotics：a systematic review and comment by the ESPGHAN committee on nutrition[J].Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition，2011，52（2）：238-250.

[31]Lee Le Y，Bharani R，Biswas A，et al.Normal growth of infants receiving an infant formula containing Lactobacillus reuteri，galacto-oligosaccharides，and fructo-oligosaccharide：a randomized controlled trial[J].Matern Health Neonatol Perinatol，2015（1）：9.

[32]Mugambi M N，Musekiwa A，Lombard M，et al.Synbiotics，probiotics or prebiotics in infant formula for full term infants：a systematic review[J].Nutrition Journal，2012（11）：81.

[33]薛山.低聚果糖生物學功效及生產(chǎn)技術(shù)的研究新進展[J].食品工業(yè)，2012，33（4）：115-118.

Abstract：Oligosaccharide in breast milk exerts significant influence on health of infants.As one of the most common additives in infant formula，fructo-oligosaccharide （FOS）can be regarded as imitation oligosaccharide of breast milk，in terms of improving gut microbiota，regulating gastrointestinal functions，preventing from allergies as well as facilitating absorption of minerals for infants.This paper reviewed research advancement on the structure，physiological functions of FOS and its relationships with infantile health to provide scientific evidence for rational application and future studies of FOS.

Keywords：fructo-oligosaccharide（FOS）;human milk oligosaccharides;infant

（責任編輯 李婷婷）