李 靜，強(qiáng)萬(wàn)敏*，張方圓，李笑陽(yáng)，任佳蕾

（1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津300060；2.大連大學(xué)；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)）

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)兩種類型，在癌癥人群中的發(fā)病率為4%～20%，是非癌癥人群的6～7 倍[1]。相對(duì)于胰腺、胃和肺部的惡性腫瘤，乳腺癌病人VTE 的風(fēng)險(xiǎn)較低，為0.16%～0.30%，但乳腺癌作為全球女性發(fā)病率最高的癌癥，VTE 病人的絕對(duì)值和由此產(chǎn)生的醫(yī)療消耗是龐大的[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生VTE 的乳腺癌病人死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1 倍以上，其中13%的病人會(huì)出現(xiàn)血栓后綜合征，表現(xiàn)為長(zhǎng)期疼痛、水腫和潰瘍癥狀[4]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾病指南和我國(guó)預(yù)防和治療腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞專家指南均認(rèn)為，應(yīng)用高質(zhì)量的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具識(shí)別高危病人，并據(jù)此采取分層預(yù)防措施可有效降低血栓的發(fā)生。目前，國(guó)際上存在多種癌癥病人VTE 風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估模型，如通用的Caprini評(píng)分、Wells 量表和基于癌癥人群開(kāi)發(fā)的Khorana 模型（Khorana Score，KS）及其后來(lái)的多個(gè)修訂版（CATS、PROTECHT 和CONKO 模型）。然而，目前KS 已被證實(shí)并不適用于住院乳腺癌病人[5]，尚未發(fā)現(xiàn)其他模型在獨(dú)立的乳腺癌隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證的研究，因此其預(yù)測(cè)價(jià)值仍有待探討。本研究通過(guò)系統(tǒng)地回顧文獻(xiàn)和Meta 分析，篩選出乳腺癌病人VTE 形成的危險(xiǎn)因素并計(jì)算其綜合危險(xiǎn)度，構(gòu)建乳腺癌專科VTE 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期指導(dǎo)臨床更好地預(yù)防VTE 發(fā)生。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、EMbase、Web of Science、CINAHL、Cochrane Library，檢索詞為“thrombosis/deep vein thrombo*/venous thrombo*/thrombus/embolism/blood clot/phlebothrombosis”“breast neoplasm/breast cancer/breast tumor*/mammary cancer/breast malignant neoplasm*”“factor*/risk factor/influence factor/relevant factor”；中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞為“乳腺癌/乳腺腫瘤”“靜脈血栓/VTE”“危險(xiǎn)因素/影響因素/相關(guān)因素/發(fā)病因素/原因”。同時(shí)，采用滾雪球法對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追蹤檢索。檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2019 年5 月31 日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為年齡18 歲以上經(jīng)病理診斷為乳腺癌病人；②觀察終點(diǎn)包括客觀診斷的VTE 事件；③研究類型為隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究；④可直接或者通過(guò)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換能夠獲取影響因素的風(fēng)險(xiǎn)值（risk ratio，RR）及95% 置信區(qū)間(confidence interval，CI）；⑤暴露組（病例組）和非暴露組（對(duì)照組）基線具有可比性；⑥各研究假設(shè)及研究方法類似，均衡性一致。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象除納入乳腺癌人群外，另有其他類型的癌癥人群；②涉及因素僅限醫(yī)學(xué)檢測(cè)的生物因子或基因?qū)用嫜芯浚虎墼囼?yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，混雜偏倚多的病例對(duì)照研究；④不同的數(shù)據(jù)庫(kù)交叉或者重復(fù)發(fā)表的研究，僅納入最新的報(bào)道；⑤統(tǒng)計(jì)描述不全面或違反統(tǒng)計(jì)分析原則的研究。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，主要包括兩方面資料。①納入研究的基本資料：作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)類型、調(diào)查地點(diǎn)與時(shí)間、年齡、樣本量、隨訪時(shí)間、血栓事件和確診檢查等；②VTE 發(fā)生的危險(xiǎn)因素、對(duì)應(yīng)RR 及95%CI。使用紐卡斯-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。量表包括研究人群的選擇（4分）、組間可比性（2 分）、結(jié)局的測(cè)量（4 分）3 部分，共10分。以上工作均由2 名研究者獨(dú)立完成后交叉核對(duì)結(jié)果，若有分歧由小組成員共同協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.4.1 Meta 分析 使用RevMan 5.3 進(jìn)行Meta 分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性的大小采用χ2檢驗(yàn)和I2定量判斷；當(dāng)I2≤50%,使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)I2≥50%，且有明顯的臨床異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。如不能發(fā)現(xiàn)明顯的臨床異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。使用Stata15.0 軟件，采用Begg's 秩相關(guān)檢驗(yàn)法和Egger's 回歸分析法對(duì)納入大于10 篇以上研究的危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為0.05。

1.4.2 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立

1.4.2.1 Logistic 回歸預(yù)測(cè)模型

其中，P表示個(gè)體發(fā)病概率，X1、X2…Xi分別是1，2，…,i 個(gè)危險(xiǎn)因素；α是常數(shù)項(xiàng)，β1、β2...βi是偏回歸系數(shù)，計(jì)算公式如下：

1.4.2.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)的具體步驟 公式1 中各回歸系數(shù)βi值同時(shí)除以最小回歸系數(shù)βm；將新的系數(shù)按四舍五入法取整數(shù)，即各自變量對(duì)應(yīng)的危險(xiǎn)分?jǐn)?shù)為Si，總危險(xiǎn)分?jǐn)?shù)為Sc為各危險(xiǎn)分?jǐn)?shù)的和，得出僅有1 個(gè)自變量的新的評(píng)分預(yù)測(cè)模型，即：

根據(jù)估算的平均暴露率和VTE 發(fā)病率（2.3%），使用R 軟件模擬10 000 例病例，繪制概率分布曲線并劃分危險(xiǎn)等級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選 初檢獲得文獻(xiàn)2 854 篇，通過(guò)追蹤參考文獻(xiàn)獲取8 篇文獻(xiàn)。經(jīng)EndNote 去重520 篇，獲得2 342 篇文獻(xiàn)；閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，剔除2 284 篇；納入58 篇,閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，排除12 篇無(wú)法找到全文的研究、3 篇數(shù)據(jù)有交叉的研究、21 篇無(wú)法提供有效數(shù)據(jù)的研究，最終納入22 篇文獻(xiàn)。

2.2 納入分析文獻(xiàn)的一般狀況與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 本研究共納入22 篇文獻(xiàn)，包括13 篇回顧性隊(duì)列研究[6-18]、6 篇病例對(duì)照研究[5,19-23]，2 篇前瞻性隊(duì)列研究[24-25]和1篇巢式病例對(duì)照研究[26]，研究時(shí)間范圍1998 年1 月1日至2018 年12 月31 日。回顧性研究共納入526 205例乳腺癌病人，其中有22 456 例發(fā)生VTE；前瞻性研究共納入864 例，其中有222 例發(fā)生VTE；有7篇[5,19-23,26]研究采用了配對(duì)的方法來(lái)消除部分重要的混雜因素。采用NOS 量表對(duì)納入的文獻(xiàn)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中10 篇評(píng)分≥7 分，12 篇評(píng)分為4～6 分。

2.3 Meta 分析結(jié)果 本研究納入的22 篇研究中共涉及研究因素104 個(gè)，其中研究次數(shù)4 次以上的影響因素共15 個(gè)，分別是年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、既往血栓史、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、“三陰型”癌、乳腺手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、服用他莫昔芬和中心靜脈置管(central vena catheterization，CVC)。其中高血壓、冠心病、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和內(nèi)分泌治療合并的數(shù)據(jù)有較大異質(zhì)性，進(jìn)行了亞組分析或敏感性分析；Meta 分析結(jié)果及異質(zhì)性分析詳見(jiàn)表1。其他因素異質(zhì)性均低于60%，說(shuō)明各因素研究間的RR 值趨于一致。對(duì)研究數(shù)量在10 個(gè)以上的危險(xiǎn)因素（高血壓和糖尿病），進(jìn)行Begg's 秩相關(guān)法和Egger's 直線回歸法檢驗(yàn)，結(jié)果顯示均無(wú)發(fā)表偏倚。

表1 Meta 分析結(jié)果及異質(zhì)性分析

2.4 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及分層

2.4.1 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建 將Meta 分析合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的10 個(gè)因素作為預(yù)測(cè)因子納入模型。

Logistic 回歸模型如下：

其中,X1、X2…X10分別代表BMI、高血壓、糖尿病、冠心病、既往血栓史、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、乳腺手術(shù)（3 個(gè)月內(nèi)）、化療、他莫昔芬類藥物和CVC。根據(jù)建立的Logistic 回歸模型，糖尿病的βm=0.351 為最小回歸系數(shù)，建立危險(xiǎn)評(píng)分模型，得出：

模型各預(yù)測(cè)因子的危險(xiǎn)分值，最低為1 分，最高為5 分，總分為0～21 分。見(jiàn)表2。

表2 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型各預(yù)測(cè)因子參數(shù)及轉(zhuǎn)換分值

2.4.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)的等級(jí)劃分 根據(jù)乳腺癌病人VTE 的10 個(gè)危險(xiǎn)因素的暴露率，使用R 軟件以rbinom（n,size,prob）為基礎(chǔ)R 語(yǔ)言編寫(xiě)代碼，模擬10 000 例病例并繪制概率分布曲線。最終將乳腺癌病人VTE的發(fā)生率2.3%的1.5 倍即3.45%對(duì)應(yīng)點(diǎn)的發(fā)病危險(xiǎn)作為發(fā)生VTE 的中危與高危的分界，即第9 655 位的A 點(diǎn)，對(duì)應(yīng)發(fā)病概率是0.095 7，分值是13 分；2.3%的8倍即18.4%對(duì)應(yīng)點(diǎn)的發(fā)病危險(xiǎn)作為VTE 的低危與中危劃分界限，即第7 800 位為B 點(diǎn)，對(duì)應(yīng)發(fā)病概率是0.018 0，分值是9 分。危險(xiǎn)等級(jí)的劃分節(jié)點(diǎn)詳見(jiàn)圖1。因此，該模型的危險(xiǎn)分層是低于9 分為低危，9～＜13分為中危，≥13 分為高危。

圖1 預(yù)測(cè)模型危險(xiǎn)等級(jí)劃分節(jié)點(diǎn)圖

3 討論

本研究構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型包括病人特征、疾病診斷和治療相關(guān)因素在內(nèi)的10 個(gè)預(yù)測(cè)因子。KS 及其修訂版CATS、PROTECHT 評(píng)分模型均將BMI≥35 kg/m2作為VTE 的預(yù)測(cè)因子之一，但歐美人群BMI 整體水平偏高，考慮到亞洲人種的差異，將分層界值為30 kg/m2的亞組納入模型。最新發(fā)布的COMPASS-CAT評(píng)估模型基于1 023 例門(mén)診癌癥病人構(gòu)建，其中乳腺癌占61%，對(duì)預(yù)測(cè)乳腺癌病人VTE 的風(fēng)險(xiǎn)具有重要的參考價(jià)值[27]，它將心血管類疾病數(shù)量作為重要的預(yù)測(cè)因子評(píng)為6 分，總分28 分。而本研究將高血壓、糖尿病、冠心病分別作為獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，總分為4 分。與其他多個(gè)廣泛應(yīng)用的模型如Caprini 評(píng)分、Wells 量表一致，此模型中既往血栓史作為最重要預(yù)測(cè)因子，評(píng)分為5 分；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌次之，評(píng)分為3 分。多項(xiàng)研究表明，手術(shù)是發(fā)生VTE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生率最高，這一時(shí)期確診的VTE 事件占所有事件的70%左右[14,28]；乳腺癌病人常用的化療藥物有環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、蒽環(huán)類和紫杉醇類等，這些藥物均可直接或間接抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的活性，損傷血管壁，促進(jìn)血栓形成[29-30]；COMPASS-CAT 模型將含蒽環(huán)類藥物的化療作為預(yù)測(cè)因子之一[RR=2.33，95%CI(1.02～5.33）]。服用他莫昔芬可增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn),且與化療藥物聯(lián)用時(shí)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高[31]。但目前，他莫昔芬類藥物增加血栓發(fā)生的機(jī)制仍未明了。

通過(guò)評(píng)估乳腺癌病人是否存在以上10 個(gè)危險(xiǎn)因素，來(lái)估算個(gè)體VTE 的發(fā)病概率、危險(xiǎn)評(píng)分和分級(jí)。例如：1 例65 歲乳腺癌術(shù)后2 個(gè)月的住院病人，即將使用CVC 行第6 周期的化療，BMI 為30.5 kg/m2，高血壓病史10 年，冠心病史3 年，無(wú)糖尿病和既往血栓史，病理診斷是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，未服用他莫昔芬類進(jìn)行內(nèi)分泌治療。試預(yù)測(cè)該病人化療期間發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)有多少？將危險(xiǎn)因素BMI（2 分）、高血壓（1 分）、冠心病（2 分）、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（3 分）、乳腺手術(shù)（1 分）、化療（1 分）和CVC（2 分）的評(píng)分相加，為12 分，血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為中危；計(jì)算發(fā)生概率P預(yù)測(cè)=8.63%,該病人發(fā)生VTE 概率是一般人群（2.3%）的4 倍。因此，可以考慮對(duì)該病人采取機(jī)械性物理措施，強(qiáng)化血栓預(yù)防的健康教育并增加下肢的評(píng)估頻率。在實(shí)際應(yīng)用中需要注意的是，該模型構(gòu)建使用的常數(shù)項(xiàng)和10 000 例模擬病例均是根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的VTE 平均發(fā)病率和文獻(xiàn)中各危險(xiǎn)因素的對(duì)照組暴露率進(jìn)行估算的，如目標(biāo)醫(yī)院或地區(qū)以上兩方面數(shù)據(jù)與本研究差距過(guò)大，可能使得估算的個(gè)體發(fā)病概率（P預(yù)測(cè)）和危險(xiǎn)分層出現(xiàn)偏差。因此，盡管本研究在綜合分析已有數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上建立了乳腺癌病人VTE 形成風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,但仍有待臨床實(shí)踐對(duì)其穩(wěn)定性和適用性進(jìn)行外部驗(yàn)證。

本研究系統(tǒng)地檢索和回顧了乳腺癌VTE 相關(guān)的危險(xiǎn)因素，通過(guò)Meta 分析的方法，結(jié)合Logistic 回歸模型構(gòu)建了乳腺癌病人VTE 的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。這種大樣本的累積不僅克服了因乳腺癌人群VTE 發(fā)病率低、病例收集難的問(wèn)題，同時(shí)避免了單中心研究樣本缺乏代表性的問(wèn)題，保障了各危險(xiǎn)因素綜合危險(xiǎn)度的可靠性；通過(guò)邏輯評(píng)分法將復(fù)雜的公式轉(zhuǎn)化成評(píng)分，增加了預(yù)測(cè)模型臨床的可操作性，而且這種評(píng)分轉(zhuǎn)換方法在其他風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型構(gòu)建中已廣泛應(yīng)用，其科學(xué)性和可靠性已得到了驗(yàn)證[29-31]；通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬數(shù)據(jù)集劃分了3 個(gè)危險(xiǎn)等級(jí)，以期指導(dǎo)臨床有針對(duì)性地采取物理或藥物預(yù)防，以達(dá)到最佳風(fēng)險(xiǎn)/獲益比。此外，該模型除了對(duì)乳腺癌病人VTE 形成有預(yù)防的現(xiàn)實(shí)意義外，還可為下一步建立其他疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型提供新的思路。但由于Meta 分析本身是基于原始研究的二次分析，致使本研究存在不可規(guī)避的不足。例如提取數(shù)據(jù)時(shí)雖優(yōu)先采用多因素校正后的RR 值，但仍有部分僅提供單因素分析的結(jié)果，這有可能使合并效應(yīng)量摻有混雜因素的效應(yīng)；由于與癌癥病人VTE發(fā)生相關(guān)的生物標(biāo)志物，如D-二聚體、血細(xì)胞參數(shù)等多是連續(xù)性數(shù)據(jù)并未納入Meta 分析，直接導(dǎo)致了預(yù)測(cè)因子的不全面性，使構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型存在一定缺陷；除高血壓和糖尿病這2 個(gè)危險(xiǎn)因素外，其他13 個(gè)危險(xiǎn)因素研究文獻(xiàn)數(shù)量不足10 個(gè)，未檢測(cè)發(fā)表偏倚，無(wú)法明確這些因素的合并效應(yīng)量是否受發(fā)表偏倚的影響。另外，模型的驗(yàn)證是檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛥^(qū)分度、一致度和分類度的重要手段。由于本研究是基于原始研究的定量綜合，數(shù)據(jù)集并不是來(lái)自單一的研究隊(duì)列，所以也無(wú)法使用重抽樣法、交叉驗(yàn)證等方法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。目前，該模型被用于我科室預(yù)測(cè)乳腺癌術(shù)后病人的VTE 風(fēng)險(xiǎn)，詳細(xì)結(jié)果將會(huì)繼續(xù)報(bào)道。