孫成磊 楊本官 張貴民

摘要 目的：觀察加味當(dāng)歸補(bǔ)血顆粒治療腫瘤相關(guān)性貧血（CRA）的療效及對(duì)患者細(xì)胞免疫功能的影響。方法：選取2018年1月至2019年12月瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)院腫瘤科收治的腫瘤相關(guān)性貧血患者112例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組56例。對(duì)照組靜脈滴注蔗糖鐵，皮下注射重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）;觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸補(bǔ)血顆粒，8周為1個(gè)療程。療程結(jié)束后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，采用流氏細(xì)胞儀檢測(cè)各淋巴細(xì)胞亞群比例，比較臨床療效，記錄不良反應(yīng)。結(jié)果：治療后，觀察組有效率為89.2%，高于對(duì)照組的66.2%（P<0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)Hb、RBC顯著增高，RET明顯較低;細(xì)胞免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD3+CD16+CD56+、CD3+CD16+CD56+顯著增高（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)反生率為7.7%，低于對(duì)照組的23.1%（P<0.05）。結(jié)論：當(dāng)歸補(bǔ)血顆粒聯(lián)合蔗糖鐵注射液、rhEPO治療CRA安全有效，可能與其增強(qiáng)患者細(xì)胞免疫功能有關(guān)。

關(guān)鍵詞 當(dāng)歸補(bǔ)血顆粒;腫瘤相關(guān)性貧血;臨床療效;細(xì)胞免疫功能;蔗糖鐵;重組人促紅細(xì)胞生成素

Abstract Objective：To observe the clinical effects of Modified Danggui Buxue Granules and the its effects on the treatment on the patients of cancer related anemia（CRA）and the cellular immune function.Methods：A total of 100 patients admitted to Oncology Department of the Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine of Luzhou Medical College were randomly divided into a control group（65 cases）and a treatment group（65 cases）.The control group was treated with intravenous infusion of iron sucrose and subcutaneous injection of recombinant human erythropoietin（rhEPO）; and the treatment group was treated with Danggui Buxue Granules for 8 weeks as a course of treatment.Laboratory tests，flow cytometry to detect the proportion of lymphocyte subgroups were performed.Clinical efficacy，and adverse reactions were recorded..Results：After treatment，the effective rate of the observation group was 89.2%，which was higher than in the control group of 66.2%（P<0.05）.Compared with the control group，laboratory test indexes such as Hb and RBC increased，RET decreased; cellular immune function indexes such as CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，CD3+CD16+CD56+，CD3+CD16+CD56+ significantly increased（P<0.05）.The occurrence rate of adverse reactions in observation group was 7.7%，which was lower than in the control group of 23.1%（P<0.05）.Conclusion：Danggui Buxue Granules combined with iron sucrose injection and rhEPO is effective and safe for treating CRA，which may be related to inhancing the cellular immune function.

Keywords Danggui Buxue Granules; Cancer-related anemia; Clinical effects; Cellular immune function; Iron sucrose; RhEPO

中圖分類(lèi)號(hào)：R73-36;R522 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.013

腫瘤相關(guān)性貧血（Cancer-related Anemia，CRA）又稱(chēng)癌性貧血，是指腫瘤自身或放化療等抗腫瘤治療引起的貧血。是腫瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，CRA發(fā)病率可達(dá)30% ～90%，接受放化療治療者可達(dá)70% ～90%[1]。引起CRA的原因包括炎性反應(yīng)、鐵失衡、氧化應(yīng)激、能量代謝失衡、免疫低下等[2-3]。并發(fā)CRA者會(huì)加重乏力、頭暈、失眠等，直接影響治療的效果，需予積極等治療。常用的治療方法包括補(bǔ)充鐵劑、使用促紅細(xì)胞生成素（EPO）、輸血等，但效果一般或存在一定的不良反應(yīng)[3-4]。中醫(yī)藥是祖國(guó)文化的瑰寶，治療CRA有很多行之有效的藥物[4-6]。我院采用當(dāng)歸補(bǔ)血顆粒聯(lián)合鐵劑治療CRA，并觀察對(duì)患者免疫功能的影響，結(jié)果滿(mǎn)意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年12月瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)院腫瘤科收治的CRA患者112例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組56例。對(duì)照組中男36例，女29例，平均年齡（60.2±7.7）歲;原發(fā)?。悍伟?1例，胃癌14例，結(jié)直腸癌9例，肝癌8例，食管癌、胰腺癌各4例，其他癌癥5例;貧血程度（輕度：男性血紅蛋白（Hb）90～120 g/L，女性90～110 g/L;中度：患者Hb 60～90 g/L;重度：患者Hb 30～60 g/L;極重度：患者Hb<30 g/L。）：輕度7例，中度27例，重度31例。觀察組中男40例，女25例，平均年齡（59.1±11.6）歲;原發(fā)病：肺癌19例，胃癌15例，肝癌10例，結(jié)直腸癌6例，食管癌4例，胰腺癌3例，其他8例;貧血程度：輕度9例，中度22例，重度34例。一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)過(guò)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為惡性腫瘤;2）出現(xiàn)貧血，男性血紅蛋白<120 g/L，女性<110 g/L。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合1.2診斷標(biāo)準(zhǔn);2）KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月者;3）患者對(duì)本研究知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）極重度貧血者;2）原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病如血友病等引起的貧血者;3）凝血功能障礙者;4）近1個(gè)月有輸血史，EPO或糖皮質(zhì)激素使用史者;5）罹患的惡性腫瘤侵犯血管引起咯血、便血等大出血者;6）心腦肝腎等臟器功能?chē)?yán)重障礙者;7）過(guò)敏體質(zhì)者等。

1.5 治療方法 對(duì)照組接受充分營(yíng)養(yǎng)支持;蔗糖鐵注射液[Vifor（International）Inc.，瑞士，注冊(cè)證號(hào)：H20130636]加入生理鹽水中靜滴，2支/次，3次/周;口服葉酸片（北京斯利安藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970079），1片/次，3次/d;復(fù)合維生素B片（廣東恒健制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021164），2片/次，3次/d。治療期間依據(jù)檢測(cè)血常規(guī)情況，當(dāng)Hb≤30 g/L時(shí)，予以成分輸血;Hb：30～60 g/L者，酌情輸血。測(cè)得Hb升至120 g/L時(shí)停藥。觀察組加用當(dāng)歸補(bǔ)血顆粒（魯南厚普制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z37020371），1袋/次，3次/d。8周為1療程。

1.6 觀察指標(biāo) 1）實(shí)驗(yàn)室檢查：采用血常規(guī)儀（Sysmex公司，日本，型號(hào)：CA600）測(cè)定Hb、紅細(xì)胞（RBC）、紅細(xì)胞比容（HCT）、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比（RET）;采用全自動(dòng)生化分析儀（Hitachi公司，日本，型號(hào)：7170A）測(cè)定總鐵結(jié)合力（TIBC）。2）細(xì)胞免疫功能測(cè)定：抽取外周靜脈血上流式細(xì)胞儀（美國(guó)BD公司，型號(hào)：FACS Calibur）檢測(cè)，記錄CD3+、CD4+、CD8+、CD16+CD56+、CD3+CD16+CD56+亞群表達(dá)百分率，并計(jì)算CD4+/CD8+。其中，CD3+為T(mén)淋巴細(xì)胞總值，CD19+為B細(xì)胞亞群，CD16+CD56+為自然殺傷（NK）細(xì)胞，CD3+CD16+CD56+為自然殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）。3）觀察記錄不良反應(yīng)。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以治療后Hb為依據(jù)，判定臨床療效。治療后，男Hb≥120 g/L，女≥110 g/L或升高≥20 g/L為顯效;Hb升高≥10 g/L<20 g/L為有效;未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者為無(wú)效[7]?？傆行?顯效率+有效率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后自身比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 所有患者均完成8周的治療。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，對(duì)照組顯效11例，有效22例，無(wú)效22例，總有效率為66.2%;觀察組顯效20例，有效38例，無(wú)效7例，總有效率為89.2%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 2組患者血液實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果比較 治療前，2組患者Hb、RBC、HCT、RET和TIBC比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，2組患者的Hb、RBC、HCT顯著增高，RET、TIBC顯著下降;且觀察組Hb、RBC明顯較對(duì)照組高，RET明顯較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 2組患者外周血淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前，2組患者外周血淋巴細(xì)胞亞群比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，對(duì)照組各指標(biāo)也無(wú)明顯改變;觀察組CD8+和CD19+無(wú)明顯改變，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD3-CD16+CD56+、CD3+CD16+CD56+顯著增高（P<0.05）;與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 2組患者不良反應(yīng)率比較 治療后，對(duì)照組出現(xiàn)頭暈頭痛4例，惡心嘔吐、金屬味3例，血壓降低、乏力2例，瘙癢1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.1%（15/65）;觀察組出現(xiàn)頭暈頭痛、金屬味各2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.7%（4/65），觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

引起CRA的原因主要是3個(gè)方面，一個(gè)是腫瘤本身侵犯造血器官導(dǎo)致造血功能障礙，另一個(gè)是在腫瘤治療過(guò)程中由于化療和放療導(dǎo)致造血系統(tǒng)破壞引起貧血，還有一個(gè)方面很重要的原因是腫瘤失血或造血物質(zhì)缺乏。中醫(yī)藥在治療貧血方面有較好的效果，實(shí)驗(yàn)研究表明，中藥能夠促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖[8-9]、改善骨髓造血微環(huán)境[10-12]、調(diào)節(jié)促紅細(xì)胞生成素（EPO）分泌和調(diào)節(jié)鐵代謝[13-14]。

從臨床癥狀上看，CRA屬于中醫(yī)學(xué)的“血虛”“血枯”“虛勞”等的范疇中，多與氣血不足、脾腎虧虛有關(guān)，以健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血為主要治療原則。當(dāng)歸補(bǔ)血顆粒由當(dāng)歸、熟地黃、川芎、黨參、白芍、甘草、黃芪等組成，方中當(dāng)歸為“補(bǔ)血要藥”，含揮發(fā)油、多糖、有機(jī)酸、氨基酸、香豆素等多種成分，其中多糖為造血主要活性成分之一，其機(jī)制為促進(jìn)造血細(xì)胞增殖與分化、刺激造血微環(huán)境釋放造血生長(zhǎng)因子，從而誘導(dǎo)造血細(xì)胞的生成[15]。黃芪的化學(xué)成分主要有黃酮類(lèi)、皂苷類(lèi)、多糖以及生物堿類(lèi)等，通過(guò)提高T淋巴細(xì)胞亞群水平以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能;通過(guò)促進(jìn)巨核系祖細(xì)胞增殖，加速貧血小鼠骨髓造血功能的恢復(fù)[16]。熟地黃以多糖、氨基酸為主要成分，具有促進(jìn)紅細(xì)胞新生，增強(qiáng)機(jī)體造血功能和免疫功能等作用[17]。川芎所含生物有效成分主要包括4類(lèi)：酚類(lèi)和有機(jī)酸類(lèi)（阿魏酸等）、苯酞類(lèi)化合物（藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯A、洋川芎內(nèi)酯I等）、生物堿類(lèi)（川芎嗪等）、多糖類(lèi)，其中酚類(lèi)和有機(jī)酸類(lèi)抗血小板聚集及抗栓塞作用較強(qiáng)[14]。黨參含有多糖、炔苷、生物堿、三萜類(lèi)、苯丙素類(lèi)、甾醇等化學(xué)成分，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等作用[18]。白芍化學(xué)成分多樣，主要有萜類(lèi)、黃酮類(lèi)、鞣質(zhì)類(lèi)、多糖等，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌、抗抑郁、抗肝纖維化等活性[19]。全方具有良好的補(bǔ)血助氣，調(diào)經(jīng)之效。

本文結(jié)果表明，與單用蔗糖鐵的對(duì)照組比較，加用當(dāng)歸補(bǔ)血顆粒的觀察組臨床有效率提高23.0%（89.2% vs 66.2%，P<0.05），表明其提高Hb作用顯著。實(shí)驗(yàn)室檢查示該組患者Hb、RBC顯著增高，RET明顯較低，與其療效較高相一致。腫瘤免疫主要以T淋巴細(xì)胞為基礎(chǔ)，細(xì)胞免疫、體液免疫共同參與機(jī)體抗腫瘤的過(guò)程[20-25]，本研究顯示，治療后觀察組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD3-CD16+CD56+、CD3+CD16+CD56+顯著增高，即T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞功能均明顯提高，這也可能是其作用機(jī)制之一。觀察組不良反應(yīng)反生率較對(duì)照組下降15.4%（7.7% vs 23.1%，P<0.05），表明當(dāng)歸補(bǔ)血顆?？娠@著改善蔗糖鐵引起的胃腸道、乏力等不適，提高生命質(zhì)量。

綜上所述，當(dāng)歸補(bǔ)血顆粒可以提高患者細(xì)胞免疫功能，聯(lián)合鐵劑對(duì)CRA有良好治療作用，且可降低鐵劑引起的不良反應(yīng)。然而本研究為單中心、小樣本的數(shù)據(jù)，這一結(jié)果有待多中心、大樣本的進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2020-05-15收稿 責(zé)任編輯：王楊）