車軼群，張?jiān)?，王迪，沈迪，羅揚(yáng)

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院1檢驗(yàn)科，2內(nèi)科，北京100021

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）為黃病毒科肝炎病毒屬，是由單股、正鏈RNA編碼的單鏈多蛋白體。丙型肝炎是嚴(yán)重危害公眾健康的重大傳染性疾病。HCV的生物學(xué)特點(diǎn)和宿主的免疫功能等因素共同決定了單憑機(jī)體自身的免疫功能難以有效清除HCV，使高達(dá)50%～80%的HCV感染者發(fā)展為慢性肝炎[1-3]。

血清抗HCV抗體檢測是診斷HCV感染的重要實(shí)驗(yàn)室篩查方法，具有價(jià)格低廉、方便快捷等優(yōu)點(diǎn)，但假陽性率較高，最重要的是不能有效區(qū)分現(xiàn)癥感染和既往感染[4]，而HCV RNA能夠定量檢測HCV的復(fù)制情況，因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）明確規(guī)定將HCV RNA檢測作為HCV現(xiàn)癥感染的確認(rèn)實(shí)驗(yàn)[5]。慢性HCV感染是公認(rèn)的肝細(xì)胞肝癌的高危致病因素，但慢性HCV感染者的多種非肝癌惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率也高于一般人群卻極少被關(guān)注[6]，國內(nèi)關(guān)于HCV現(xiàn)癥感染患者合并非原發(fā)肝癌惡性腫瘤的報(bào)道極少，值得注意的是，腫瘤患者是一個(gè)特殊的群體，HCV現(xiàn)癥感染會(huì)使腫瘤患者的治療更加復(fù)雜。因此，本研究回顧性分析HCV現(xiàn)癥感染合并非原發(fā)肝癌惡性腫瘤患者的病歷資料，總結(jié)其臨床特點(diǎn)和HCV現(xiàn)癥感染對抗腫瘤治療的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月至2019年5月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院進(jìn)行HCV RNA定量檢測的987例就診者，檢測結(jié)果顯示，HCV現(xiàn)癥感染患者197例，排除病理證實(shí)的原發(fā)肝癌患者143例、常規(guī)進(jìn)行HCV RNA定量監(jiān)測的慢性丙型肝炎患者4例、無惡性腫瘤證據(jù)者2例，共納入HCV現(xiàn)癥感染合并非原發(fā)肝癌惡性腫瘤患者48例。

1.2 方法

1.2.1 HCV RNA定量檢測采用HCV核酸定量檢測試劑（上?？迫A生物工程股份有限公司），在Light Cycler 480Ⅱ全自動(dòng)熒光定量PCR系統(tǒng)（羅氏公司）上檢測。HCV RNA定量檢測試劑盒的最低檢出限為 5×102IU/ml。結(jié)果判定：HCV RNA≥5×102IU/ml為陽性；HCV RNA＜5×102IU/ml為陰性。同時(shí)采用試劑盒帶質(zhì)控品和第三方HCV RNA質(zhì)控品做為室內(nèi)質(zhì)控品，每次實(shí)驗(yàn)均保證室內(nèi)質(zhì)控結(jié)果在控。

1.2.2 資料收集收集48例HCV現(xiàn)癥感染合并非肝癌惡性腫瘤患者的流行病學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果、合并感染情況、病理診斷、相關(guān)治療和生存情況。高病毒載量定義為HCV RNA＞4×105IU/ml，低病毒載量定義為HCV RNA≤4×l05IU/ml[7]。谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）的參考值范圍為15～40 U/L（男），13～35 U/L（女）；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）的參考值范圍為 9～50 U/L（男），7～40 U/L（女）；谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）的參考值范圍為10～60 U/L（男），7～45 U/L（女），檢測值高于2倍正常值上限（upper limit of normal value，ULN）判定為陽性，其余判定為陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HCV現(xiàn)癥感染并發(fā)非原發(fā)肝癌惡性腫瘤的病理類型和流行病特征

48例HCV現(xiàn)癥感染合并非原發(fā)肝癌惡性腫瘤患者的腫瘤病理類型：胃腸道惡性腫瘤19例（其中胃癌6例、結(jié)腸癌5例、直腸癌4例、食管癌3例、胰腺癌1例），肺癌12例，惡性淋巴瘤6例，鼻咽癌4例，軟組織肉瘤2例，宮頸癌2例，乳腺癌2例，子宮內(nèi)膜癌1例。48例HCV現(xiàn)癥感染合并非原發(fā)肝癌惡性腫瘤患者的年齡為44～74歲，中位年齡為60歲；其中男32例（24例有吸煙史，17例有飲酒史），女16例（均無飲酒史，只有1例有吸煙史）。東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分：0分19例，1分28例，2分1例；就診時(shí)丙型肝炎病史18例，乙型肝炎病史2例。

2.2 HCV現(xiàn)癥感染合并其他病毒感染情況

48例HCV現(xiàn)癥感染合并非原發(fā)肝癌惡性腫瘤患者中，36例（75.0%）合并其他病毒感染，其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染 31例[HBV活動(dòng)性感染（HBsAg陽性）3例，HBV既往感染（HBsAg陰性，抗HBc陽性伴或不伴抗HBs陽性）28例]，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）（EB病毒陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)為外周血EBV DNA水平增高[8]）和HBV共感染2例，EBV感染2例，EBV和人乳頭狀瘤病毒共感染1例，未檢出梅毒或艾滋病毒陽性患者。4例鼻咽癌患者均檢出EBV陽性，1例鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤檢出EBV陽性。

2.3 不同臨床特征HCV現(xiàn)癥感染合并非肝癌惡性腫瘤患者的肝功能情況

30例（77.1%）HCV現(xiàn)癥感染非肝癌惡性腫瘤患者就診時(shí)AST、ALT和GGT均≤2倍ULN。比較不同性別、HCV載量、是否HBV共感染、飲酒史、和既往治療情況HCV現(xiàn)癥感染合并非肝癌惡性腫瘤患者的肝功能情況，結(jié)果顯示，僅高HCV病毒載量患者的GGT陽性率高于HCV低病毒載量患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038），而不同性別、年齡、飲酒史和既往治療情況HCV現(xiàn)癥感染合并非肝癌惡性腫瘤就診時(shí)的AST、ALT和GGT陽性率比較，不同HCV載量HCV現(xiàn)癥感染合并非肝癌惡性腫瘤患者就診時(shí)的AST、ALT陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同臨床特征HCV現(xiàn)癥感染合并非肝癌惡性腫瘤患者的肝功能情況（n=48）

2.4 HCV現(xiàn)癥感染對非原發(fā)肝癌惡性腫瘤患者治療的影響

患者均于本院根據(jù)腫瘤類型和分期情況接受綜合治療，手術(shù)治療28例，其中27例為根治術(shù)，HCV現(xiàn)癥感染不影響醫(yī)師對手術(shù)術(shù)式的選擇及患者術(shù)后的恢復(fù)；放療10例，均按計(jì)劃完成；化療27例，具體方案及方案調(diào)整由經(jīng)管醫(yī)師決定，其中22例患者化療前AST和ALT均≤2倍ULN的患者中，15例按計(jì)劃完成化療，6例患者需要減量，1例淋巴瘤患者未用利妥昔單抗；5例化療前AST和ALT均＞2倍ULN的患者中，1例患者需要減量，2例患者只能給予單藥化療，2例患者不能化療。20例患者在隨后的復(fù)查中監(jiān)測了HCV RNA的表達(dá)，其中只有5例患者的HCV RNA轉(zhuǎn)為陰性，其他15例持續(xù)存在病毒復(fù)制。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，在中國，肝炎病毒感染是導(dǎo)致原發(fā)肝癌的首位原因，由HCV感染導(dǎo)致的肝癌約占全部肝癌的10%[9]。雖然肝臟是HCV最主要的靶器官，但HCV也可以誘導(dǎo)肝外病理變化，包括混合冷沉球蛋白血癥、遲發(fā)性皮膚卟啉癥、膜增生性腎小球腎炎、干燥綜合征、甲狀腺炎及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，這些肝外表現(xiàn)部分被認(rèn)為是由HCV引起的宿主免疫反應(yīng)所致，而不是由病毒直接感染細(xì)胞所造成，特別是HCV的慢性抗原可以促進(jìn)B淋巴細(xì)胞克隆擴(kuò)增，產(chǎn)生和釋放單克隆和多克隆抗體并生成免疫復(fù)合物，這些免疫物質(zhì)沉積在小血管和腎小球毛細(xì)血管壁激活補(bǔ)體，最終造成組織損傷[10]。此外，一些研究已經(jīng)表明，HCV可以感染肝臟以外的器官和組織，已經(jīng)在外周血細(xì)胞、腎臟、皮膚、口腔黏膜、唾液腺和胰腺組織中檢出HCV抗原和（或）基因組序列[11]。數(shù)據(jù)顯示，慢性HCV感染同樣會(huì)增加感染者罹患其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，Allison等[6]報(bào)道的美國流行病調(diào)查結(jié)果顯示，慢性HCV感染患者除肝癌外，胰腺癌、直腸癌、腎癌、非霍奇金淋巴瘤和肺癌的發(fā)病率均明顯增加。Kamiza等[11]報(bào)道中國臺(tái)灣的數(shù)據(jù)顯示，HCV感染患者的膽囊癌、肝外膽管癌、卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率增加。本研究結(jié)果顯示，HCV現(xiàn)癥感染患者合并的非肝癌惡性腫瘤中，主要以胃腸道腫瘤最為常見，其次為肺癌和淋巴瘤，與上述相關(guān)報(bào)道[6,12]大致相符。HCV具有高度變異性，且基因型繁多，分布廣泛，常見的有HCV 1a、1b、2a、2b和3a五種亞型。關(guān)于HCV基因型與非原發(fā)肝癌的關(guān)系的報(bào)道非常少，王乃昌等[13]研究結(jié)果顯示，13例HCV RNA陽性的原發(fā)肝癌患者中，除l例未能分型外，其余12例均為HCV 1b型；15例非原發(fā)肝癌惡性腫瘤患者中，除13例（86.7%）為HCV 1b型外，其余2例（13.3%）均為HCV 2a型，這與HCV 1b型病毒具有較強(qiáng)的復(fù)制能力有關(guān)。

HCV現(xiàn)癥感染患者容易并發(fā)其他病毒感染，這與患者的免疫功能下降有關(guān)，其中以合并HBV感染最為常見，與Mavilia等[12]研究結(jié)果相符，這是因?yàn)镠CV和HBV存在相同的感染途徑。動(dòng)物模型及體外實(shí)驗(yàn)證明，HCV可抑制HBV的病毒復(fù)制和HBsAg的表達(dá)，大多數(shù)共感染患者的血清病毒檢查以HCV為主，即HCV RNA復(fù)制活躍，而HBV DNA呈低水平復(fù)制或非復(fù)制狀態(tài)，且從臨床表現(xiàn)來看，HCV和HBV共感染患者的肝硬化及肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于單獨(dú)HCV或HBV感染[14]。本研究中，75.0%（36/48）的HCV現(xiàn)癥感染患者合并其他病毒感染，其中86.1%（31/36）為HBV共感染，其次為EBV共感染。遺憾的是，本研究沒有對每個(gè)患者進(jìn)行EBV檢測，而僅對鼻咽癌和部分淋巴瘤的患者進(jìn)行了EBV的檢測，結(jié)果顯示，4例鼻咽癌患者均為HCV和EBV共感染，但HCV和EBV之間是否存在協(xié)同作用尚不可知。

本研究中大多數(shù)HCV現(xiàn)癥感染患者的肝功能大致正常，這可能與本院是腫瘤?？漆t(yī)院有關(guān)，因?yàn)镠CV慢性感染伴有肝功能異常的患者需要在綜合醫(yī)院的肝病科治療和隨訪，在肝病復(fù)查的過程中若發(fā)現(xiàn)合并惡性腫瘤后也多于綜合醫(yī)院就診。本研究結(jié)果顯示，就診時(shí)高HCV載量患者的GGT陽性率高于低病毒載量患者，表明病毒的復(fù)制對肝功能還是有影響的，這與張玥的報(bào)道是一致的[7]。

目前，尚無關(guān)于HCV現(xiàn)癥感染對非原發(fā)肝癌患者抗腫瘤治療的影響的報(bào)道。本研究中，HCV現(xiàn)癥感染患者均按計(jì)劃完成手術(shù)和放療，但對于需要接受化療的患者，化療前的肝功能狀況對治療存在影響，在22例化療前AST和ALT≤2倍ULN的患者中，只有6例（27.3%）需要減量；而對于5例化療前AST和ALT＞2倍ULN的患者，全部需要對治療方案進(jìn)行調(diào)整。因此，HCV現(xiàn)癥感染的患者進(jìn)行抗病毒治療時(shí)，維持正常的肝臟功能非常重要。

本研究顯示，只有18例（37.5%）患者就診時(shí)自訴有丙肝病史，只有20例（41.7%）的患者在隨后的復(fù)查中監(jiān)測了HCV RNA的表達(dá)，其中只有5例患者的HCV RNA轉(zhuǎn)為陰性，其他15例持續(xù)存在病毒復(fù)制，表明大多數(shù)醫(yī)師和患者均忽視HCV現(xiàn)癥感染的治療和監(jiān)測。因近5年才開展HCV RNA檢測，納入隨訪觀察的HCV現(xiàn)癥感染患者數(shù)量有限，還需進(jìn)一步擴(kuò)大例數(shù)，深入研究。

綜上所述，HCV現(xiàn)癥感染人群中最常見的非原發(fā)肝癌惡性腫瘤為胃腸道腫瘤，肝功能在2倍ULN范圍內(nèi)，HCV現(xiàn)癥感染不影響患者接受抗腫瘤治療。對于HCV現(xiàn)癥感染的非肝癌惡性腫瘤患者，需要重視HCV的治療和監(jiān)測。