賈王強(qiáng)，倪紅諺，袁龍

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院普外科，鄭州450008

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發(fā)病率位于全球第3位，僅次于肺癌、乳腺癌；病死率在惡性腫瘤中排名第4位，僅次于肺癌、肝癌、胃癌[1-2]。為了早期發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良的CRC患者并改善其預(yù)后，有必要尋找適當(dāng)?shù)臉?biāo)志物對(duì)其預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。近年來(lái)，炎癥反應(yīng)與腫瘤的關(guān)系已成為研究的熱點(diǎn)，炎癥反應(yīng)在修復(fù)腫瘤導(dǎo)致的組織損傷中起到至關(guān)重要的作用，炎癥反應(yīng)也可以影響腫瘤微環(huán)境的穩(wěn)定性，同時(shí)具有抗腫瘤活性；此外，炎癥反應(yīng)還可對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到不可或缺的促進(jìn)作用[3]。相關(guān)研究表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyteratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyteratio，PLR）與腫瘤的侵襲、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)[4-5]，是全身炎癥反應(yīng)的觀察指標(biāo)，與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[6-8]。

1 中性粒細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系

血液循環(huán)中的中性粒細(xì)胞可被腫瘤組織分泌的趨化因子誘導(dǎo)進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)，而那些浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞稱為腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophil，TAN）[9]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，TAN與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，通過自由遷移的方式進(jìn)入腫瘤微環(huán)境中，被誘導(dǎo)分化為N1和N2兩種亞型[10]。N1型TAN可以表達(dá)并分泌促炎因子，并趨化CD8+T細(xì)胞到達(dá)局部腫瘤病灶，增強(qiáng)細(xì)胞毒性，同時(shí)使活性氧和抗腫瘤細(xì)胞因子的分泌增加，從而對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)起到一定的抑制作用[11]。N2型TAN表達(dá)和分泌促炎因子相對(duì)較少，細(xì)胞毒性作用較弱，可通過促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶9、粒細(xì)胞彈性蛋白酶、趨化因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等的表達(dá)，從而加速腫瘤的惡性進(jìn)展[12-13]。中性粒細(xì)胞與多種類型腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)，如腎癌、胃癌、食管癌、肺癌等[14-17]。有研究證實(shí)，被誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能與中性粒細(xì)胞釋放的多種炎癥因子密切相關(guān)，并且TAN的數(shù)量與腫瘤的預(yù)后情況呈一定的負(fù)相關(guān)，即TAN數(shù)量越多意味著預(yù)后越差[18-19]。

2 淋巴細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系

淋巴細(xì)胞是參與人體免疫反應(yīng)的主要細(xì)胞之一，主要參與細(xì)胞免疫，尤其是腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）在腫瘤特異性免疫應(yīng)答中起著至關(guān)重要的作用，是構(gòu)成腫瘤免疫微環(huán)境的主要組成成分，并被認(rèn)為是腫瘤的第七大標(biāo)志性特征[20]。TIL是介導(dǎo)腫瘤局部免疫反應(yīng)的主要細(xì)胞之一，并以CD8+和CD4+為表型特征[21-22]。CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）可以與抗原特異性結(jié)合，從而殺傷或清除腫瘤細(xì)胞及病原微生物感染細(xì)胞。CD4+T淋巴細(xì)胞不僅可以調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞1（helper T cell 1，Th1）分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）等因子，起到一定的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[22]，還可以調(diào)控輔助性T細(xì)胞2（helper T cell 2，Th2）分泌 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等因子，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[23]。TIL及其亞群在各種腫瘤免疫應(yīng)答中相互平衡、相互適應(yīng)，并且影響著腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。目前，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞與乳腺癌、胃癌及肺癌等惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[24-26]。有研究證實(shí)，TIL是在多種病理類型腫瘤組織中具有抗腫瘤作用的一類特殊的淋巴細(xì)胞[21]。然而，淋巴細(xì)胞的數(shù)量降低將嚴(yán)重影響機(jī)體的抗腫瘤免疫功能，從而使腫瘤患者的病情進(jìn)一步進(jìn)展；此外，淋巴細(xì)胞可以通過促進(jìn)血管生成從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，并增加組織浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散[27]。

3 血小板與腫瘤的關(guān)系

研究表明，血小板與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，惡性腫瘤患者機(jī)體中血小板的數(shù)量較高，且血小板的活性增強(qiáng)[28-30]。研究表明，20%～60%的腫瘤患者伴有血小板增多，其機(jī)制可能是腫瘤引起機(jī)體慢性失血，進(jìn)而導(dǎo)致血小板活性增強(qiáng)；此外，腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生促血小板生成素等因子以刺激血小板的生成，導(dǎo)致血小板數(shù)量增加[31-32]。血小板分泌的趨化生長(zhǎng)因子、血小板因子4、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及P選擇素等，可以通過激活止凝血系統(tǒng)從而促進(jìn)腫瘤的分化與增殖[33-34]。此外，腫瘤細(xì)胞還可通過誘導(dǎo)血小板聚集調(diào)控血小板的活性從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[35-36]。此外，血小板可以促使血管生成增多，同時(shí)增加微血管的通透性，進(jìn)而刺激腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究表明，PLR與多種類型腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)[37-38]。當(dāng)血小板數(shù)量增加或血小板聚集功能增強(qiáng)時(shí)，機(jī)體可以通過免疫調(diào)節(jié)作用保護(hù)腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與進(jìn)展[39]。

4 NLR與CRC預(yù)后的關(guān)系

中性粒細(xì)胞可以抑制TGF信號(hào)通路，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。淋巴細(xì)胞是機(jī)體介導(dǎo)腫瘤免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，可以抑制多種類型腫瘤患者病情的進(jìn)一步發(fā)展。NLR值升高說(shuō)明中性粒細(xì)胞增多或淋巴細(xì)胞減少，表明機(jī)體可能存在嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，同時(shí)表明機(jī)體的免疫功能可能被抑制[40]。因此，NLR可能與CRC患者的炎癥免疫狀態(tài)存在密切的關(guān)系。NLR可能與CRC患者的預(yù)后及TNM分期密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，NLR升高與CRC術(shù)后患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率（recurrent-free survival，RFS）、總生存率（overall survival，OS）和腫瘤特異性生存率（cancer specific survival，CSS）明顯降低有關(guān)；多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，NLR是CRC患者RFS（P＜0.01，HR=2.52，95% CI：1.65～3.83）、OS（P＜0.01，HR=2.73，95% CI：1.74～4.29）和CSS（P＜0.01，HR=2.77，95% CI：1.72～4.46）較低的獨(dú)立影響因素[41]。楊潔等[42]研究發(fā)現(xiàn)，高NLR（＞2.54）組CRC患者的OS、RFS均低于低NLR（≤2.54）組（P＜0.05），同時(shí)，升高的NLR是CRC患者低OS、RFS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。彭維忠等[43]對(duì)237例CRC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NLR≥5.26組CRC患者的OS明顯低于NLR＜5.26組（χ2=34.252，P＜0.01）；單因素和多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，NLR是CRC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=5.493，95% CI：2.891～10.437，P＜0.01；HR=3.508，95% CI：1.675～7.345，P＜0.01）。

Mohri等[44]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前較高的NLR可能會(huì)增加患者術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生率，其機(jī)制可能是NK細(xì)胞和活化的T細(xì)胞的功能被炎癥細(xì)胞所抑制，從而導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能嚴(yán)重下降。目前，NLR除了與CRC的預(yù)后相關(guān)外，還與其臨床分期密切相關(guān)。全雄男等[45]研究表明，不同TNM分期、T分期、N分期CRC患者的NLR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而不同M分期CRC患者的NLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高NLR組患者的5年生存率（20.78%）低于低NLR組（77.14%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。楊春蘭等[46]發(fā)現(xiàn)，升高的NLR不僅與CRC患者的TNM分期有關(guān)（P＜0.05），還與CRC的惡性進(jìn)展有關(guān)。分析其原因如下：一是中性粒細(xì)胞可能被腫瘤細(xì)胞分泌的趨化因子誘導(dǎo)進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)，導(dǎo)致外周血及腫瘤微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞數(shù)量增多，從而促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展；二是淋巴細(xì)胞的功能可能被增多的中性粒細(xì)胞所抑制，導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能嚴(yán)重下降。Zhang等[47]在PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館和Web of Science中進(jìn)行了搜索，共納入23項(xiàng)研究（共11 762名參與者），通過Meta分析發(fā)現(xiàn)NLR的升高與CRC患者的總生存情況較差有關(guān)（HR=1.92，95% CI：1.57～2.34，P＜0.01）。此外，Tang等[48]研究發(fā)現(xiàn)，化療前的高PLR組和高NLR組患者的化療療效和預(yù)后均差于低PLR和低NLR組。Kwon等[49]和Szkandera等[50]也證實(shí)了PLR和NLR可以預(yù)測(cè)CRC患者的預(yù)后?？梢姡琋LR與CRC的預(yù)后有一定的關(guān)系。

5 PLR與CRC預(yù)后的關(guān)系

在機(jī)體正常的生理?xiàng)l件下，血小板與淋巴細(xì)胞處于一種相對(duì)平衡的狀態(tài)，腫瘤發(fā)生時(shí)所分泌的IL-1、IL-3和IL-6等炎癥因子可以促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖與分化，導(dǎo)致巨核細(xì)胞增殖產(chǎn)物即血小板數(shù)量相應(yīng)增加。此外，腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生具有免疫抑制作用的IL-10和TGF-β，二者可以使淋巴細(xì)胞數(shù)量降低，導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能下降[40]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)外周血中的PLR與CRC患者的治療和預(yù)后密切相關(guān)。彭維忠等[43]對(duì)237例CRC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示，PLR≥169.18組患者的OS明顯低于PLR＜169.18組（χ2=28.698，P＜0.01）；單因素和多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，PLR是CRC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=5.094，95% CI：2.624～9.887，P＜0.01；HR=2.092，95% CI：1.006～4.348，P＜0.05）。同時(shí)，楊潔等[42]的研究結(jié)果與上述一致，高PLR組（＞125）的 OS、RFS均低于低 PLR（≤125）組（P＜0.05），較高的PLR是CRC患者低OS、RFS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。劉磊等[51]回顧性分析了220例CRC患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高PLR組和低PLR組CRC患者術(shù)后的5年生存率分別為49.4%和74.8%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，PLR是CRC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。此外，PLR除了與CRC患者的預(yù)后有關(guān)外，還與TNM分期有一定關(guān)系，楊春蘭等[46]的研究發(fā)現(xiàn)，高PLR組CRC患者的TNM分期較晚（P＜0.05），同時(shí)通過對(duì)手術(shù)前后PLR的水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)手術(shù)前后PLR的水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；此外，升高的PLR與CRC的嚴(yán)重程度及惡性進(jìn)展有關(guān)。此外，He等[52]發(fā)現(xiàn)，NLR和PLR可以預(yù)測(cè)CRC患者的預(yù)后，并證實(shí)PLR比NLR具有更好的預(yù)測(cè)能力。因此，PLR能夠預(yù)測(cè)CRC患者的預(yù)后情況，也可為確定治療方案提供一定的依據(jù)。

6 小結(jié)與展望

對(duì)于包括CRC在內(nèi)的各種類型的惡性腫瘤，炎癥反應(yīng)被認(rèn)為與患者的預(yù)后不良密切相關(guān)，并與腫瘤的惡性進(jìn)展和患者惡化的營(yíng)養(yǎng)狀況有一定關(guān)系。根據(jù)目前已有的研究結(jié)果，認(rèn)為PLR預(yù)測(cè)CRC患者預(yù)后的能力強(qiáng)于NLR，原因可能是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞既可以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，也可以抑制腫瘤進(jìn)展，而血小板對(duì)腫瘤進(jìn)展僅具有促進(jìn)作用。增加淋巴細(xì)胞數(shù)量和降低PLR或NLR值可能在改善CRC患者的預(yù)后方面有一定的益處。但是，需要進(jìn)行更大數(shù)據(jù)樣本的研究，以發(fā)現(xiàn)更有說(shuō)服力的證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。炎癥細(xì)胞與腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)，但其具體機(jī)制和實(shí)際臨床意義仍不明確，還需要進(jìn)一步研究和討論。此外，使用抗炎藥物是否可以提高CRC患者對(duì)化療藥物的敏感性或改善CRC患者的預(yù)后，這是一個(gè)未來(lái)值得進(jìn)一步研究的、非常有意義的課題。同時(shí)，NLR和PLR的臨界值在不同的研究中具有不同的值，并且無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且不同研究納入研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)不同，這導(dǎo)致研究之間出現(xiàn)異質(zhì)性，因此，其臨床實(shí)踐價(jià)值仍有待前瞻性研究深入探討。