周 潔， 胡春峰

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院， 江蘇 徐州 221000； 2. 宿遷市鐘吾醫(yī)院， 江蘇 宿遷 223800)

肺癌是我國(guó)目前死亡率最高的癌癥，放療、化療和靶向治療的發(fā)展使肺癌患者的生存率得到極大提高，但是發(fā)病率依然居高不下，近10年我國(guó)肺癌的發(fā)病率增加近54%[1]。對(duì)于肺癌治療效果的評(píng)估，傳統(tǒng)的方法是采用CT掃描的方式對(duì)肺癌病灶進(jìn)行掃描診斷，根據(jù)腫瘤組織大小的變化評(píng)估治療效果[2]。但是腫瘤細(xì)胞死亡所形成的的瘢痕組織和水腫會(huì)對(duì)CT診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性造成嚴(yán)重影響，導(dǎo)致肺癌患者的過(guò)度治療[3]。隨著CT技術(shù)的不斷發(fā)展，CT灌注(CT perfusion, CTP)技術(shù)因具有高分辨率、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)診斷的研究熱點(diǎn)，在膠質(zhì)瘤、胃癌和食管癌等癌癥的診斷中應(yīng)用十分廣泛[4]。CTP技術(shù)原理包括放射性示蹤劑稀釋原理及中心容積定律，在此基礎(chǔ)上通過(guò)去卷積算法計(jì)算相應(yīng)的血流量(blood flow，BF)、血容量(blood volume，BV)、對(duì)比劑到達(dá)峰值時(shí)間(time to peak, TTP)和表面通透性(permeability surface, PS)，根據(jù)這4項(xiàng)參數(shù)對(duì)血流特點(diǎn)和組織器官的灌注狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，最終反映相應(yīng)組織器官的生理結(jié)構(gòu)變化[5]。CTP在肺癌診斷中的應(yīng)用較少，主要是由于CTP參數(shù)與肺癌病理參數(shù)及放化療療效之間的聯(lián)系目前仍不明確，因此，本研究對(duì)在我院接受放化療治療的肺癌患者進(jìn)行CTP檢查，探究CTP在評(píng)估肺癌病理參數(shù)及放化療前后臨床療效中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年2月～2018年2月在我院接受放化療治療的152例肺癌患者作為研究對(duì)象，其中，男性92例、女性60例?；颊吣挲g分布在38～75歲，平均(57.38±13.42)歲。152例患者中，鱗癌65例、腺癌58例、小細(xì)胞肺癌29例。治療后，緩解患者114例，未緩解患者38例。納入標(biāo)準(zhǔn)：肺癌處于中晚期，肺癌大小在3 cm以上；患者經(jīng)病理學(xué)診斷確診為肺癌;患者入院前未接受過(guò)放化療治療，且患者符合放療的適應(yīng)癥；放化療治療前后均接受CT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)有其它類(lèi)型腫瘤；伴有阻塞性肺炎或者阻塞性肺不張，存在嚴(yán)重肝腎功能障礙；患者存在精神障礙，對(duì)治療的依從性較差；患者未完成相應(yīng)的治療方案。本研究開(kāi)展前均與患者簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)院倫理委員會(huì)同意。

1.2 CTP方法

入組的肺癌患者在放化療前及放化療3周后均進(jìn)行一次CTP掃描。CTP方案：首先對(duì)肺癌患者采用CT平掃，掃描參數(shù)為200 mA，120 kV，重建層厚為4～6 mm，掃描范圍為胸廓入口到床層肋膈角平面。根據(jù)平掃的結(jié)果選擇肺癌病灶作為CTP的中心層面，對(duì)選定好的肺癌病灶進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)掃描，并需覆蓋肺門(mén)水平上下范圍內(nèi)的肺癌病灶。固定床位置，動(dòng)態(tài)容積掃描在40 s之內(nèi)完成。灌注掃描：采用雙筒高壓注射器，注射碘普羅胺(370 mgI/mL)50 mL，隨后以相同速率注射生理鹽水20 mL，經(jīng)肘前靜脈注射，注射流速5 mL/s，屏氣2 s后啟動(dòng)動(dòng)態(tài)容積掃描，容積總數(shù)為15，時(shí)間間隔為2 s，30 s內(nèi)完成灌注掃描，屏氣總時(shí)間為30 s。CT動(dòng)態(tài)容積掃描結(jié)束后，采集圖像數(shù)據(jù)并進(jìn)行圖像重建。

1.3 放化療方案

Ⅲ期和Ⅳ期小細(xì)胞肺癌患者采用放化療聯(lián)合治療方案，在放化療治療同時(shí)結(jié)合阿法替尼、奧西替尼等靶向治療藥物進(jìn)行治療?；煼桨妇捎媚芜_(dá)鉑聯(lián)合多西他塞進(jìn)行。多西他賽注射液75 mg/m2用生理鹽水200 mL稀釋?zhuān)o脈滴注50～60 min，使用多西他賽注射液前需要連續(xù)口服地塞米松3天，8 mg/次，每隔12 h服用一次。奈達(dá)鉑75 mg/m2用生理鹽水500 mL稀釋?zhuān)o脈滴注，并在輸注奈達(dá)鉑后至少輸液1000 mL。每21天為一個(gè)周期，每例化療2個(gè)周期后復(fù)查評(píng)估，治療四周之后評(píng)價(jià)療效。

1.4 放化療療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)，分為：(1)完全緩解：無(wú)新的肺癌病灶形成，無(wú)肺癌相關(guān)臨床癥狀出現(xiàn)；(2)部分緩解：肺癌患者病情穩(wěn)定而無(wú)進(jìn)展，沒(méi)有新的肺癌病灶產(chǎn)生；(3)疾病進(jìn)展：病灶的最大徑較原腫瘤增大30%以上，能夠觀察到肺癌相關(guān)臨床癥狀。將完全緩解和部分緩解的肺癌患者納入緩解組，而疾病進(jìn)展的肺癌患者則納入未緩解組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 20.0軟件對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，組間的顯著性比較采用t檢驗(yàn)。而放化療治療前后的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，不同病理類(lèi)型之間的比較，以及各參數(shù)的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)比較，采用單因素方差分析，P<0.05為數(shù)據(jù)間具有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 不同病理類(lèi)型肺癌的CTP參數(shù)比較

小細(xì)胞肺癌的BF、BV、TTP和PS值高于鱗癌和腺癌，且腺癌的BF、BV、TTP和PS值高于鱗癌，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 不同病理類(lèi)型肺癌的CTP參數(shù)比較

2.2 不同腫瘤大小肺癌的CTP參數(shù)比較

腫瘤體積≥40 cm3的肺癌BF、BV、TTP和PS值高于體積<40 cm3的肺癌，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

2.3 放化療前后的CTP參數(shù)比較

放化療前的BF、BV、TTP和PS值高于放化療后，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。放化療前后患者肺部偽彩圖見(jiàn)圖1。

圖1 患者男，53歲，左肺下葉內(nèi)基地段結(jié)節(jié)，邊緣見(jiàn)分葉毛刺，內(nèi)密度不均。病理確診：左肺下葉腺癌?；熀蟛≡钶^前稍有減小，灌注參數(shù)BV、BF也較前降低。a、b、c為化療前BV、BF和TTP偽彩圖，BF 49.35 mL/100 mL/min、BV 9.55 mL/100 mL、TTP 32.75 s、PS 19.87 mL/100 mL/min；d、e、f為化療后BV、BF和TTP偽彩圖，BF 45.31 mL/100 mL/min，BV 7.47 mL/100 mL，TTP 28.02 s, PS 17.67 mL/100 mL/min

表3 放化療前后的CTP參數(shù)比較

2.4 緩解組與未緩解組的CTP參數(shù)比較

未緩解組的BF、BV、TTP和PS值高于緩解組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 緩解組與未緩解組的CTP參數(shù)比較

2.5 CTP參數(shù)評(píng)估放化療療效的ROC曲線比較

BF、BV、TTP、PS評(píng)估放化療療效的AUC分別為0.754、0.655、0.721、0.670，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.893，P<0.05)。ROC曲線見(jiàn)圖2。

圖2 CTP參數(shù)(BF、BV、TTP、PS)評(píng)估放化療療效的ROC曲線

3 討論

目前肺癌的治療方法眾多，主要包括放療、化療、靶向藥物治療、手術(shù)治療和中醫(yī)治療等，但是卻缺乏準(zhǔn)確有效的治療效果評(píng)估手段[6]。隨著CT技術(shù)的不斷發(fā)展，CTP技術(shù)在腫瘤學(xué)的心腦血管疾病診斷中的應(yīng)用逐漸得到普及。CTP技術(shù)能夠檢測(cè)組織器官中血流灌注的改變，以此區(qū)分腫瘤組織和正常組織[7]。研究報(bào)道顯示CTP參數(shù)與腫瘤病理參數(shù)之間存在密切聯(lián)系，同時(shí)能夠反映腫瘤治療的臨床效果。腫瘤的大小、病理分型和病理分期上均有研究報(bào)道顯示與CTP參數(shù)相關(guān)[8,9]，提示CTP在腫瘤診斷中的重要價(jià)值。近年來(lái)CTP逐漸被應(yīng)用于肺癌的診斷當(dāng)中，但是對(duì)于各項(xiàng)CTP參數(shù)與肺癌病理參數(shù)及放化療療效之間的相關(guān)性仍然需要深入探討。

本研究發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌的各項(xiàng)CTP參數(shù)明顯高于非小細(xì)胞肺癌，其中以BF的組間差異最為明顯。BV反映了局部組織器官血管中的血流量。研究報(bào)道顯示惡性程度更高的腫瘤往往對(duì)氧的需求更大[10]，因此,小細(xì)胞肺癌的BV值明顯高于非小細(xì)胞肺癌主要是由于小細(xì)胞肺癌的惡性程度更高，需要增加腫瘤組織附近的血流量以促進(jìn)腫瘤組織的氧供應(yīng)。 CTP技術(shù)通過(guò)放射性示蹤劑對(duì)血流灌注情況進(jìn)行檢測(cè)，能夠反映肺癌患者體內(nèi)的血流信號(hào)。研究報(bào)道顯示,相較非小細(xì)胞肺癌患者，小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)能夠檢測(cè)到豐富的腫瘤血管信號(hào)[11]，表明腫瘤血管的豐富度與肺癌的惡性程度之間存在密切聯(lián)系。肺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中腫瘤血管新生起到重要作用，肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移均離不開(kāi)腫瘤血管。研究結(jié)果表明CTP有助于評(píng)估肺癌患者的病理類(lèi)型[12]。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織較大的肺癌患者CTP參數(shù)更大，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明腫瘤組織的大小與CTP參數(shù)存在一定聯(lián)系，并且BF的差異最為顯著。有研究發(fā)現(xiàn)在肺癌組織增大過(guò)程中，腫瘤組織中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平提高，導(dǎo)致腫瘤血管的大量形成[13]。在肺癌發(fā)展過(guò)程中,肺癌對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的需求增加，并誘導(dǎo)腫瘤組織中VEGF的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤血管的大量形成，進(jìn)一步加劇肺癌的發(fā)展。同時(shí)，BF參數(shù)能夠反映血流量的變化。肺癌組織增大的同時(shí)，腫瘤血管在VEGF的刺激作用下不斷增粗，導(dǎo)致血流量增加。放化療治療后肺癌患者的CTP參數(shù)明顯降低，表明CTP參數(shù)能夠反映放化療治療的臨床效果。研究顯示,放化療治療會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞合成血管生成因子[14,15],因此在肺癌患者接受放化療治療后，肺癌細(xì)胞分泌合成的血管生成因子大量減少，腫瘤新生血管的生成受到抑制，使得CTP相應(yīng)的血流灌注參數(shù)都會(huì)有一定下降。本研究發(fā)現(xiàn)未緩解組肺癌患者的CTP參數(shù)明顯高于緩解組。CTP能夠反應(yīng)肺癌患者體內(nèi)的血流灌注信號(hào)，而研究報(bào)道顯示與未緩解患者相比，肺癌緩解患者體內(nèi)的腫瘤血管明顯減少，并且腫瘤血管的豐富度與肺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[16]。因此在病情緩解的肺癌患者體內(nèi)由于其腫瘤血管的減少，其對(duì)應(yīng)的血流灌注信號(hào)也會(huì)下降，進(jìn)而導(dǎo)致CTP參數(shù)值下降。在各項(xiàng)CTP參數(shù)中，評(píng)估放化療療效較好的指標(biāo)為BF和TTP，BF反映了血流量的變化，而TTP反映的是對(duì)比劑從出現(xiàn)至到達(dá)峰值所經(jīng)過(guò)的時(shí)間。其次為PS參數(shù)，PS參數(shù)顯示對(duì)比劑從毛細(xì)血管內(nèi)皮進(jìn)入到細(xì)胞間隙的傳遞速率，反映了毛細(xì)血管的通透性，肺部是毛細(xì)血管分布較為豐富的組織區(qū)域，毛細(xì)血管的大量分布有利于肺泡與外部環(huán)境進(jìn)行空氣交換。肺癌組織的毛細(xì)血管通透性增加，以此滿足肺癌細(xì)胞對(duì)氧氣的需求，研究結(jié)果表明PS也能較好評(píng)價(jià)放化療療效。

綜上所述，CTP參數(shù)與肺癌的病理類(lèi)型、腫瘤大小之間存在聯(lián)系，并且放化療治療后肺癌患者的CTP參數(shù)值均有所下降，病情緩解的肺癌患者其CTP參數(shù)值也有所下降。