劉洋

北京市房山區(qū)第一醫(yī)院藥劑科，北京 102400

癌癥疼痛(以下簡稱“癌痛”)是癌癥患者晚期最常見的癥狀之一，也是給癌癥患者帶來痛苦的重要因素，能否有效地控制疼痛是癌癥患者生存質量優(yōu)劣的重要體現(xiàn)[1]。藥物治療是癌痛治療最為重要和常用的手段，規(guī)范、有效的藥物治療能夠緩解80%～ 90%癌癥患者的疼痛癥狀[2]。近年來，越來越多的鎮(zhèn)痛藥物用于癌痛患者，包括非甾體抗炎藥、阿片類藥物、以及阿片類藥物與非甾體抗炎藥組成的復方制劑等。然而，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)“癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療”原則，應根據(jù)患者的疼痛程度，有針對性的選用不同種類、強度、劑型的鎮(zhèn)痛藥物，為患者提供個體化的治療。本研究對我院2019年門診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥物的應用情況進行回顧性分析，以期為我院癌痛患者合理使用鎮(zhèn)痛藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)，收集我院2019年全年門診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥物處方進行處方點評。同時自行建立EXCEL表格，提取處方中患者就診信息、藥品使用情況，并分析處方藥品的品種、金額、數(shù)量和用法等情況。

1.2 方法處方點評依據(jù)主要為藥物說明書、《麻醉藥品和精神藥品管理條例》(國務院令【2005】442號，2016修訂)、《處方管理辦法》(衛(wèi)生部令第53號)、《醫(yī)療機構藥事管理規(guī)定》(衛(wèi)醫(yī)政發(fā)【2011】11號)、《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范(試行)》《麻醉藥品臨床應用指導原則》(衛(wèi)醫(yī)發(fā)【2007】38號)、《癌癥疼痛診療規(guī)范(2018年版)》《癌癥疼痛管理藥學專家共識(2019年版)》等。

采用世界衛(wèi)生組織(WHO)建議的限定日劑量(defined daily dose,DDD)方法，參照《新編藥物學》(第17版)[3]、藥品說明書，并結合我院臨床的使用習慣確定DDD值。以DDD值作為藥品利用動態(tài)的客觀指標，計算其用藥頻度(defined daily dose system,DDDs)，DDDs=總用藥量/該藥的DDD值。

2 結果

2.1 一般情況我院2019年門診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥處方共1463張，從腫瘤類型的分布來看，肺癌最多(597，40.81%)，其次為食道癌(118，8.07%)、乳腺癌(112，7.66%)。從性別看，男性患者略多于女性患者，比例約為1.13:1，具體情況見表1。

表1 門診癌痛患者1463張鎮(zhèn)痛藥處方疾病、患者分布情況Tab 1 Distribution of 1463 prescriptions of analgesics in outpatients with cancer pain

2.2 門診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥處方涉及藥品情況我院2019年門診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥處方中共涉及15個品規(guī)的藥品，包括口服、注射、貼劑、栓劑共4種劑型，處方數(shù)量最多的是鹽酸嗎啡片，其次是鹽酸羥考酮緩釋片(10mg)、氨酚羥考酮片，分別占23.17%、16.13%、15.86%。具體情況見表2。

2.3 門診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥處方藥品DDDs值情況對門診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥處方藥品按DDDs值排序，鹽酸羥考酮緩釋片(40mg)位列第一，占比為27.24%。氨酚羥考酮片屬于復方制劑，每片包含5mg羥考酮與325mg對乙酰氨基酚，根據(jù)藥品說明書，結合患者用藥實際，DDD值定為每日4片，以羥考酮為標準換算為20mg，具體情況見表3。

2.4 不合理處方情況對1463張?zhí)幏竭M行點評，不合理處方168張，占比為11.48%。不合理情況共涉及5種情況，其中用藥頻次不適宜最多，其次為適應證不適宜，具體情況見表4。

3 討論

3.1 癌痛患者止痛藥物使用分析藥品配備和藥品管理在醫(yī)院癌痛治療過程中發(fā)揮著重要作用[4]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)“癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療”原則，為滿足癌痛患者的鎮(zhèn)痛需求，醫(yī)療機構應提供至少3個品種以上的強阿片類鎮(zhèn)痛藥物，規(guī)格、劑型配備齊全，口服即釋劑型和緩釋劑型備齊。我院強阿片藥物品種有嗎啡、羥考酮、芬太尼。其中嗎啡、羥考酮同時配有緩釋、即釋劑型。通過表2、3可以看出，嗎啡片作為即釋劑型在癌痛藥物劑量滴定及爆發(fā)痛解救治療中使用廣泛。晚期癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療中硫酸嗎啡緩釋片和鹽酸羥考酮緩釋片均具有一定的效果，但是，鹽酸羥考酮緩釋片的鎮(zhèn)痛效果更佳且患者的用藥不良反應發(fā)生率也較低[5]。阿片類藥物無“天花板效應”，晚期癌癥患者往往用量較大，所以在使用數(shù)量與使用強度上，羥考酮緩釋片均高于嗎啡緩釋片。2019年9月1日，依據(jù)《關于將含羥考酮復方制劑等品種列入精神藥品管理的公告》(國藥監(jiān)藥管【2019】38號)，氨酚羥考酮在我國正式列入第二類精神藥品。在此之前一直屬于普通處方藥品管理使用，醫(yī)生開具無附加限制。因其止痛效果好，故使用廣泛，存在一定的濫用風險。曲馬多是弱的μ-阿片類激動劑，用于輕度至中度疼痛，在“癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療”原則中屬于“二階梯”藥物，在我國列入第二類精神藥品管理，其處方開具相比按照麻醉藥品管理的強阿片類藥物更加便捷，故使用量相對較多。芬太尼透皮貼、鹽酸嗎啡栓的給藥途徑為非口服，均屬于強阿片類藥物，特別適用于吞咽困難、便秘、伴有腸梗阻和嚴重消化道癥狀的患者。鹽酸羥考酮膠囊是近些年新上市的品種，屬于羥考酮即釋劑型，用于以羥考酮緩釋片為背景止痛治療中的爆發(fā)痛解救，相比嗎啡片，其起效更快、劑量換算更加便捷，故近些年開始逐步用于臨床。

表2 門診癌痛患者1463張鎮(zhèn)痛藥處方藥品數(shù)量分布情況Tab 2 Distribution of 1463 prescriptions of analgesics in outpatients with cancer pain

表3 門診癌痛患者1463張鎮(zhèn)痛藥處方藥品DDDs分布情況Tab 3 Distribution of DDDS in 1463 outpatients with cancer pain

表4 不合理處方分布情況Tab 4 Distribution of irrational prescriptions

3.2 癌痛患者止痛藥物不合理處方分析麻醉藥品處方點評工作是藥學部門在癌痛治療中保證處方合理性的重要途徑[6]。麻醉藥品處方點評的內(nèi)容包括處方書寫的規(guī)范性、給藥途徑的適宜性、用藥頻次的準確性、處方藥物的合理性、聯(lián)合用藥的協(xié)調性等方 面[7]。

3.2.1 用藥頻次不適宜情況 通過表4可以看出，在醫(yī)生開具處方過程中，用藥頻次不適宜情況較為突出。癌痛藥物治療的五項基本原則其中之一為按時給藥，以緩釋阿片類藥物作為基礎維持用藥，按規(guī)定時間間隔規(guī)律性給予鎮(zhèn)痛藥。按時給藥有助于維持穩(wěn)定、有效的血藥濃度。一般情況下，嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片的用藥頻次均應為每12小時一次(q12h)使用。但在實際中常出現(xiàn)bid、tid等不合理給藥頻次。鹽酸嗎啡片、鹽酸嗎啡注射液作為嗎啡即釋劑型，在門診主要用于癌痛爆發(fā)痛的解救治療。但因爆發(fā)痛每日發(fā)作時間及頻次的不確定性，很難確定給藥頻次，筆者認為處方書寫為“必要時給藥”相對合理。有些處方中芬太尼透皮貼的使用頻次書寫為bid、q48h等，芬太尼透皮貼劑貼于皮膚表面72h內(nèi)持續(xù)皮膚吸收，芬太尼的釋放速率相對保持恒定，其用藥頻次應書寫為q72h。

3.2.2 適應證不適宜 處方用藥要與臨床診斷的相符合，止痛藥物僅用于癌癥患者的疼痛治療，而非癌癥的其他治療。在一些處方診斷中，醫(yī)生往往只書寫癌癥名稱，而忽略書寫“疼痛”或“癌性疼痛”等診斷。

3.2.3 用法用量不適宜 氨酚羥考酮片為復方制劑，屬于“二階梯”治療藥物，用于中重度疼痛治療，每片含有對乙酰氨基酚325mg以及羥考酮5mg。當非甾體藥物用藥劑量達到一定水平后，增加用藥劑量并不能增強其止痛效果，但藥物引起的不良反應將明顯增加。尤其是對乙酰氨基酚的肝臟毒性。因此，規(guī)定日限制劑量：對乙酰氨基酚為2000mg/ d[8]。經(jīng)換算氨酚羥考酮片每日最大量不超過6片，實際中有些處方往往超過此劑量。鹽酸嗎啡片作為即釋劑型常搭配緩釋劑型藥物開具，用于爆發(fā)痛的治療。在癌痛患者中，癌性爆發(fā)痛(break-through cancer pain,BTcP)的發(fā)生率可達33%～ 95%。BTcP不僅嚴重影響患者的日?；顒?，導致生存質量、治療依從性的下降，還會增加醫(yī)療資源的支出[9]，口服即釋嗎啡片仍為解救爆發(fā)痛最常用的藥物。大部分權威機構[10]建議使用每日背景阿片類鎮(zhèn)痛劑量的10%～ 20%用于BTcP。舉例來說，若患者每日基礎嗎啡緩釋片的量為100mg(50mg，q12h)，那么解救其爆發(fā)痛的鹽酸嗎啡片單次用量為10～ 20mg。很多醫(yī)生在開具處方時往往忽略換算，導致用量不準確。

3.2.4 遴選藥物不適宜 有些處方中將哌替啶注射液、氨酚羥考酮片作為爆發(fā)痛治療藥物開具是不合理的，爆發(fā)痛的處理應使用純阿片受體激動劑，不推薦使用復方制劑和杜冷丁等[8]。除此之外，哌替啶注射液因其作用時間短、毒性代謝產(chǎn)物、不良反應多等狀況，也不推薦作為癌痛患者的止痛藥物使用[11]。

3.2.5 聯(lián)合用藥不適宜 某些患者初始使用曲馬多緩釋片止痛，后因疼痛逐步加劇，又與氨酚羥考酮片聯(lián)合使用，兩種藥物均屬于“二階梯”藥物及第二類精神藥品，相比麻醉藥品處方開具更加便捷。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)發(fā)布的《NCCN成人癌痛臨床實踐指南(2016年第2版)》指出，曲馬多是弱的μ-阿片受體激動劑，用于輕度至中度疼痛，具有一些去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制的功能，臨床使用曲馬多時應關注與5-羥色胺能藥物引起5-羥色胺綜合征的相互作用。常用的5-羥色胺能藥物包括阿片類鎮(zhèn)痛藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，當曲馬多緩釋片止痛效果不佳時，可考慮低劑量強阿片類藥物替代曲馬多[12]，而不是聯(lián)合其他二階梯藥物治療。

綜上所述，我院2019年門診癌痛患者開具的止痛藥物基本符合WHO“癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療”原則，藥品種類、品規(guī)及劑型配備齊全，能夠滿足患者使用的需要。臨床使用主要以口服劑型為主。醫(yī)生在開具處方時還應注意某些細節(jié)，以保障其合理性。藥師還要進一步加強癌痛處方的點評工作，加強患者的用藥教育，促進藥物合理使用。