劉國(guó)才 劉玉強(qiáng) 張建立 王 婉 姜 鵬

膿胸是指由于各種原因?qū)е滦啬で挥写罅磕撔詽B出液積聚[1]。產(chǎn)生膿胸的最常見(jiàn)的原因?yàn)榧?xì)菌性肺炎累及胸膜腔，其他原因包括肺癌、食管破裂、胸部外傷、縱膈炎蔓延等[2]。膿胸的治療措施包括對(duì)癥支持、抗感染和胸腔引流，其中胸腔引流是治療的重要手段，也是治療成功的關(guān)鍵[1,3]。胸腔閉式引流是臨床上最常用的引流膿液方法。在傳統(tǒng)胸腔閉式引流基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的中心靜脈導(dǎo)管置管引流，由于管腔細(xì)、操作簡(jiǎn)單、安全性高、痛苦小，在胸腔積液的治療中應(yīng)用廣泛。而膿胸患者由于積液濃稠，易堵塞導(dǎo)管、不易引流，中心靜脈導(dǎo)管治療是否適合膿胸的治療在臨床上尚有爭(zhēng)議。本文通過(guò)系統(tǒng)檢索國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)Meta分析比較了中心靜脈導(dǎo)管置管引流聯(lián)合尿激酶胸腔沖洗較傳統(tǒng)胸腔閉式引流法治療膿胸的有效性和安全性，以期為臨床決策提供循證依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型均為臨床對(duì)照研究；②病例均為膿胸患者；③實(shí)驗(yàn)組采用了中心靜脈導(dǎo)管穿刺置管引流聯(lián)合尿激酶沖洗治療，觀察組采用了傳統(tǒng)胸腔閉式引流治療；④實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在性別、年齡、病程等方面有可比性；⑤報(bào)道了兩組例數(shù)、住院時(shí)間、治療有效例數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①個(gè)案報(bào)道、系列病例報(bào)道、綜述或非臨床對(duì)照研究；②病例為心源性、結(jié)核性、肝源性或其他原因?qū)е碌男厍环e液而非膿胸；③無(wú)對(duì)照組，或?qū)φ战M采用的不是傳統(tǒng)胸腔閉式引流術(shù)治療方式；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤ 未提供兩組例數(shù)、住院時(shí)間、治療有效例數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)等數(shù)據(jù)，或經(jīng)多渠道努力后仍未獲得以上可供分析的有效數(shù)據(jù)者。

二、文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed( 1960年-2020年2月) 、EMBASE( 1980年-2020年2月) 、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)( 1982年-2020年2月) 、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(1989年-2020年2月) 、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)( 1990年-2020年2月) ， 語(yǔ)種不限。檢索詞包括：“中心靜脈導(dǎo)管”、“膿胸”。因相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量不多，未在檢索時(shí)進(jìn)一步限制文獻(xiàn)類型，以增加檢出率。檢索均采用主題詞與自由詞組合的方式，具體檢索式依在不同數(shù)據(jù)庫(kù)經(jīng)過(guò)多次預(yù)檢索后確定。并對(duì)檢出論文的參考文獻(xiàn)進(jìn)手工行檢索作為補(bǔ)充。

三、文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)篩選由兩名文獻(xiàn)員獨(dú)立完成， 意見(jiàn)不一致的提交第三名研究員決策。首先瀏覽初次檢索獲得文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要， 篩選可能入組的文獻(xiàn)， 并進(jìn)一步閱讀全文，判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)由上面兩位文獻(xiàn)員根據(jù)統(tǒng)一的表格獨(dú)立提取數(shù)據(jù)。提取的數(shù)據(jù)包括文獻(xiàn)第一作者姓名、發(fā)表年份、文獻(xiàn)類型、實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的人數(shù)、年齡、性別構(gòu)成，及住院時(shí)間、治療有效例數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)等數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用 MINORS評(píng)價(jià)量表(methodological index for non-randomized studies)， 評(píng)分低于15分的文獻(xiàn)視為低質(zhì)量， 剔除。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用國(guó)際Cochrane 組織推薦的RevMan5.3分析軟件對(duì)所選文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。采用Q檢驗(yàn)分析結(jié)局的異質(zhì)性，如存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P>0.01，I2<50%)，則使用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，同時(shí)分析異質(zhì)性來(lái)源或采用亞組分析。比值比(RR值)及其95%CI為效應(yīng)指標(biāo)，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索與納入

文獻(xiàn)檢索共收集文獻(xiàn)149篇，發(fā)表時(shí)間為1965年-2019年。其中中文文獻(xiàn)87篇，英文文獻(xiàn)62篇，其他語(yǔ)種0篇。排除個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)綜述、重復(fù)發(fā)表、無(wú)對(duì)照研究、數(shù)據(jù)無(wú)法提取等的文獻(xiàn)后，共5篇文獻(xiàn)納入本次研究，均為中文文獻(xiàn)，見(jiàn)表1。利用MINORS量表評(píng)估納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，MINORS量表是專門用于非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的量表[4]， 滿分為24分， 低于15分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)， 應(yīng)予以剔除。本文納入的 5篇文獻(xiàn)評(píng)分均大于15分，比較有信服力。

表1 納入研究基本特征

二、住院時(shí)間的比較

5個(gè)文獻(xiàn)均得出實(shí)驗(yàn)組的住院時(shí)間短于對(duì)照組，除史曉宇[6]2019年外其他4個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道的兩組住院時(shí)間差相近。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，得到P<0.00001、I2=98%，異質(zhì)性顯著，不適合進(jìn)行合并分析。分析發(fā)現(xiàn)史曉宇2019文獻(xiàn)中報(bào)道的兩組平均住院時(shí)間相差18.15 d(7.45 dvs. 25.6 d)，顯著高于其他組，這是產(chǎn)生異質(zhì)性的主要原因。因此在該組合并中未納入史曉宇2019年研究數(shù)據(jù)，重新進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.28、I2=21%，研究間不存在明顯異質(zhì)性，可以進(jìn)行合并分析，采用固定效應(yīng)模型。4項(xiàng)研究共納入實(shí)驗(yàn)組105例，對(duì)照組99例，兩組住院時(shí)間差值為-4.5[-5.49，-3.52]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1。行漏斗圖分析，漏斗圖大致對(duì)稱，不存在明顯文獻(xiàn)偏倚，見(jiàn)圖2。

圖1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療膿胸住院時(shí)間的Meta分析

圖2 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療膿胸住院時(shí)間的漏斗圖分析

三、有效率的比較

將兩組治療的有效率進(jìn)行比較，只有史曉宇[6]2019年的文獻(xiàn)得出實(shí)驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組(RR=1.12[1.00,1.25])，其他4個(gè)文獻(xiàn)均得出兩組有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.58、I2=0%，研究間同質(zhì)性很好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。5項(xiàng)研究共納入實(shí)驗(yàn)組146例，對(duì)照組144例，合并效應(yīng)量RR為1.11[1.03,1.20]，P<0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組治療膿胸的有效率要高于對(duì)照組，見(jiàn)圖3。行漏斗圖分析，漏斗圖大致對(duì)稱，不存在明顯文獻(xiàn)偏倚。

圖3 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療膿胸有效率的Meta分析

四、不良反應(yīng)率比較

將兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，5個(gè)文獻(xiàn)報(bào)告的兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)顯著差異。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.90、I2=0%，研究間同質(zhì)性很好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。合并效應(yīng)量RR為0.31[0.16,0.60]，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率要低于對(duì)照組，見(jiàn)圖4。行漏斗圖分析，漏斗圖大致對(duì)稱，不存在明顯文獻(xiàn)偏倚。

圖4 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療膿胸不良反應(yīng)的Meta分析

討 論

急性膿胸患者的胸膜腔產(chǎn)生多房性分隔，致使胸腔積液不能流動(dòng)，單用抗生素治療效果通常不滿意。因此胸腔引流、排盡膿液是治療的關(guān)鍵。積液引流方法多種多樣，包括反復(fù)胸腔穿刺、胸腔閉式引流、胸腔鏡和外科手術(shù)[10-11]。反復(fù)胸腔穿刺抽液創(chuàng)傷大且引流效果差，現(xiàn)已較少應(yīng)用。而胸腔鏡和外科手術(shù)創(chuàng)傷大、費(fèi)用高，一般僅用于常規(guī)引流無(wú)效或慢性膿胸患者。目前在臨床上最常應(yīng)用的是胸腔閉式引流法。采用中心靜脈導(dǎo)管置管治療胸腔積液在臨床上應(yīng)用較多，但是由于管腔較細(xì)堵塞的風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)用于膿胸治療臨床上尚有爭(zhēng)議。本文通過(guò)檢索常用國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，系統(tǒng)搜集膿胸治療的相關(guān)臨床研究，就中心靜脈導(dǎo)管置管聯(lián)合尿激酶胸腔沖洗和傳統(tǒng)胸腔閉式引流治療膿胸在住院時(shí)間、治療有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率三個(gè)方面進(jìn)行了比較。

經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)篩選，最終納入5個(gè)臨床對(duì)照研究共290例膿胸患者，其中給予中心靜脈導(dǎo)管置管引流的實(shí)驗(yàn)組有146例，給予傳統(tǒng)胸腔閉式引流的觀察組有144例。衡量?jī)煞N方法治療有效性的一個(gè)重要指標(biāo)即是住院時(shí)間，5個(gè)研究均得出實(shí)驗(yàn)組的住院時(shí)間短于對(duì)照組，楊向華等[7]2011 年4個(gè)研究報(bào)道的兩組住院時(shí)間差相近，MD波動(dòng)于-3 d～-5.5 d，而史曉宇[6]2019年報(bào)道的住院天數(shù)差MD=-18.15 d(-7.45 dvs. -25.6 d)，顯著高于其他報(bào)道。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)時(shí)，得到P<0.00001、I2=98%，異質(zhì)性顯著，不適合進(jìn)行合并分析。史曉宇2019年文獻(xiàn)即為異質(zhì)性來(lái)源，在分析住院時(shí)間時(shí)將該研究剔除后重新進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)研究間不存在明顯異質(zhì)性，可以進(jìn)行合并分析。分析結(jié)果顯示，兩組住院時(shí)間差值為-4.5[-5.49，-3.52]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中心靜脈導(dǎo)管置管引流治療膿胸可以顯著縮短患者的住院時(shí)間。

在兩組的治療有效率的比較中，只有史曉宇[6]2019年研究結(jié)果得出實(shí)驗(yàn)組有效率略高于對(duì)照組(RR=1.12[1.00,1.25])，其他4個(gè)文獻(xiàn)均得出兩組有效率無(wú)顯著差異的結(jié)論。進(jìn)行Meta分析合并效應(yīng)量RR=1.11[1.03,1.20]，P<0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組治療膿胸的有效率要高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是兩者差值不大。2018年發(fā)表的一項(xiàng)分析認(rèn)為，中心靜脈導(dǎo)管的管腔較細(xì)，不如傳統(tǒng)胸腔閉式引流通暢，理論上其治愈率不應(yīng)高于胸腔閉式引流[5]?，F(xiàn)薈萃分析結(jié)果顯示中心靜脈導(dǎo)管組治療有效率要高于對(duì)照組，分析原因可能為傳統(tǒng)胸腔閉式引流單純采用引流未聯(lián)用有助于稀釋膿液的藥物。而中心靜脈導(dǎo)管的管腔較細(xì)，加上急性膿胸患者膿液較黏稠[12-13]，為了避免發(fā)生導(dǎo)管堵塞、通暢引流，配合了尿激酶沖洗治療。尿激酶屬于纖維蛋白溶解劑，可降解膿腔內(nèi)的纖維蛋白、降低膿液的黏稠性，使胸腔引流通暢[14-15]。筆者在臨床中也遇到過(guò)因沒(méi)有及時(shí)行尿激酶灌洗而導(dǎo)致中心靜脈導(dǎo)管堵塞的情況。因此雖然中心靜脈導(dǎo)管管腔較細(xì)、容易堵塞，但是由于聯(lián)合尿激酶沖洗治療，保證了管腔通暢、提高了治療的有效率，使有效率不亞于甚至高于傳統(tǒng)胸腔閉式引流組。

膿胸引流的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胸痛、胸膜反應(yīng)、導(dǎo)管脫落、導(dǎo)管堵塞、氣胸等[5]，在兩組中均可能出現(xiàn)。納入的5個(gè)文獻(xiàn)均得出了中心靜脈導(dǎo)管組的不良反應(yīng)發(fā)生率有低于對(duì)照組的趨勢(shì)，但是均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)行合并分析后得出合并效應(yīng)量RR=0.31[0.16,0.60]，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中心靜脈導(dǎo)管由于導(dǎo)管細(xì)且柔軟，導(dǎo)管前端為豬尾狀，對(duì)肺組織損傷較小，且方便操作、患者易于接受[16]，因此其胸痛、胸膜反應(yīng)、氣胸等不良反應(yīng)的發(fā)生率理論上較傳統(tǒng)胸腔閉式引流要少。5個(gè)研究單獨(dú)分析時(shí)未得出兩組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，主要可能與病例數(shù)較少有關(guān)。遺憾的是由于病例數(shù)和發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)均較少，本研究將只能將所有不良反應(yīng)作為一個(gè)事件進(jìn)行合并分析，如果樣本量擴(kuò)大，能夠按照胸痛、胸膜反應(yīng)、氣胸等分開(kāi)分析將更有意義。

本文尚存在一定的缺陷。最大的問(wèn)題在于納入的數(shù)量和病例數(shù)較少，雖然我們系統(tǒng)檢索了國(guó)內(nèi)外中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，經(jīng)過(guò)篩選剔除后僅有5個(gè)文獻(xiàn)290例患者納入分析。本文得出的兩組的治療有效率雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是差值不大，如果樣本量擴(kuò)大，不排除得出不一樣結(jié)果的可能。關(guān)于急性膿胸采用中心靜脈導(dǎo)管治療的報(bào)道較少，而單純胸腔積液采用該方法的研究很多，本文之所以沒(méi)有擴(kuò)大樣本范圍納入胸腔積液是因?yàn)閱渭冃厍环e液不合并膿胸質(zhì)地較稀易于引流，采用中心靜脈導(dǎo)管治療的優(yōu)勢(shì)很明顯，臨床上存在爭(zhēng)議的是針對(duì)質(zhì)地濃稠不易引流的膿胸是否適合采用中心靜脈導(dǎo)管置管治療。再者納入的分析普遍質(zhì)量不高，且均為回顧性分析，所得結(jié)論不如臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可靠。期待在前瞻性、大樣本、多中心嚴(yán)格設(shè)計(jì)RCT試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證本文得出的結(jié)論。