張永濤

（中國石油化工股份有限公司化工事業(yè)部，北京市 100728）

輸液制品是國內(nèi)醫(yī)用產(chǎn)品中用量較大的品種之一，注射劑包含葡萄糖注射液、氯化鈉注射液等，這些大容量注射劑簡稱大輸液或普液［1］，一般規(guī)格容量為50，100，150，200，250，500 mL等。目前，大輸液包裝主要包括玻璃瓶、塑料瓶、聚氯乙烯（PVC）軟袋和非PVC軟袋。近年來，隨著人們用藥安全意識的增強(qiáng)，國家藥審中心對大輸液包裝材料的安全性也提出了更高的要求。我國大輸液包裝用量統(tǒng)計(jì)中，玻璃瓶占比呈逐年下滑趨勢，塑料瓶和軟袋用量持續(xù)上升［2］。而PVC軟袋有嚴(yán)重的生物安全、加工和環(huán)境問題，其生產(chǎn)中加入的增塑劑鄰苯二甲酸二辛酯（DEHP）嚴(yán)重危害人體健康［3］，對生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎、膽系統(tǒng)的危害極大，所以非PVC軟袋的需求和研發(fā)迫在眉睫。本文主要綜述了國內(nèi)大輸液軟袋用高分子材料的研究進(jìn)展。

1 國內(nèi)外研究進(jìn)展

國外發(fā)達(dá)國家的大輸液軟袋基本為非PVC軟袋，通過對聚丙烯（PP）的改性，在藥用液體包裝袋的開發(fā)方面取得了較大進(jìn)展。美國Buxter公司采用PP制備大輸液軟袋［4］，制品具有優(yōu)異的軟度和柔性、良好的低溫韌性和高于121℃的熔點(diǎn)，同時(shí)由于其密度較PVC低約30%，從而使單位成本與PVC相近。美國阿莫科公司和斯坦福大學(xué)聯(lián)合研發(fā)出具有類似PVC性能的PP彈性體。同時(shí)，為替代PVC，可利用共擠工藝解決PP表面霧度大的缺點(diǎn)，通過配方設(shè)計(jì)改善PP的熱封性能，其滅菌消毒條件也可以通過設(shè)備改進(jìn)來解決。

近10 a來，我國大輸液產(chǎn)品每年的增長速率超過5%。吉林省塑料研究院創(chuàng)建了國內(nèi)第一條非PVC軟袋包裝膜生產(chǎn)線。安徽省寧國雙津（集團(tuán)）實(shí)業(yè)有限公司引進(jìn)加拿大某公司生產(chǎn)的五層共擠吹膜機(jī)，生產(chǎn)的非PVC多層共擠輸液專用膜，厚度為190～210 μm，產(chǎn)品具有良好的耐溫性。江蘇中金瑪泰醫(yī)藥包裝有限公司生產(chǎn)的三層PP共擠輸液膜為筒狀多層結(jié)構(gòu)，產(chǎn)品不溶性微粒及溶出物極少，泡沫試驗(yàn)完全合格。南京泰邦生物醫(yī)用材料有限公司采用下吹法生產(chǎn)三層輸液袋包裝膜，三層均為改性PP，要求原料灰分含量控制在0.05%（w）以內(nèi)。寧波華豐包裝有限公司采用美國希悅爾公司的五層輸液膜技術(shù)，在凈化車間等級為10 000級以上的潔凈空間里生產(chǎn)五層輸液膜，生產(chǎn)的薄膜性能按YBB00112005—2015測試。上海雙鴿實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)的輸液膜高透明，超柔軟，藥物相容性好，抗低溫性強(qiáng)，水、氣透過性低，環(huán)保性能高。中山長健醫(yī)用包裝材料有限公司采用下吹法生產(chǎn)三層PP輸液膜，各層原料具有良好的相容性和衛(wèi)生性能。

對非PVC軟袋、PVC軟袋、塑料瓶、玻璃瓶的優(yōu)缺點(diǎn)［5］進(jìn)行分析，從表1可以看出：非PVC軟袋藥物相容性好，為全密閉式輸注系統(tǒng)，自行排導(dǎo)好，是目前國際上的發(fā)展趨勢。國家不允許建立新的PVC軟袋生產(chǎn)線，塑料瓶是玻璃瓶與非PVC軟袋的過渡產(chǎn)品，玻璃瓶正逐步淘汰。

表1 非PVC軟袋、 PVC軟袋、塑料瓶、玻璃瓶的優(yōu)缺點(diǎn)Tab.1 Advantages and disadvantages of non PVC soft bag，PVC soft bag，plastic bottle and glass bottle for infusion

2 大輸液軟袋市場需求

2012—2018年，國內(nèi)大輸液包裝產(chǎn)量已超過130億袋（瓶），其中，軟袋產(chǎn)品占比持續(xù)增長，從21%增長到29%，約38億袋；塑料瓶占比從45%降低到41%；玻璃瓶占比從26%降低到7%，塑料瓶和玻璃瓶銷售量持續(xù)下降。四川科倫藥業(yè)股份有限公司（簡稱科倫藥業(yè)）、石家莊四藥有限公司、雙鶴藥業(yè)股份有限公司、辰欣藥業(yè)股份有限公司、齊都藥業(yè)有限公司、都邦藥業(yè)股份有限公司、山東華魯制藥有限公司、華仁藥業(yè)股份有限公司等廠商占據(jù)近80%的市場份額，其中，科倫藥業(yè)的市場份額為44%。

目前，我國軟袋輸液灌裝生產(chǎn)線由20余條已增長到160多條，軟袋灌裝生產(chǎn)線仍有部分依賴進(jìn)口非PVC薄膜（如美國希悅爾公司的牌號為M312，M712的醫(yī)用膜，德國玻利西尼公司牌號為APP114的醫(yī)用膜，德國率格沃公司的牌號為PP6080的醫(yī)用膜及韓國利生公司的牌號為EM304的醫(yī)用膜等）。國內(nèi)市場上主流的大輸液軟袋多為三層共擠出薄膜結(jié)構(gòu)，主要采用醫(yī)用PP與醫(yī)用苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物（SEBS）的共混物為原料，所制輸液膜具有高透明、超柔軟、藥物相容性好、耐低溫性能強(qiáng)等特點(diǎn)，符合藥用和環(huán)保要求，是輸液包裝材料發(fā)展的方向［6］。石家莊四藥有限公司、華仁藥業(yè)股份有限公司、安徽雙津集團(tuán)、上海雙鴿醫(yī)療器械有限公司、中山長健醫(yī)藥包裝技術(shù)有限公司、山東威高集團(tuán)、科倫藥業(yè)等企業(yè)均已取得了國家藥審中心的藥包材注冊證，緩解了輸液膜市場供應(yīng)情況；但國內(nèi)企業(yè)缺乏原料性能和配方等方面的研究，加上國外企業(yè)技術(shù)封鎖，產(chǎn)品質(zhì)量與進(jìn)口產(chǎn)品相比仍有一定差距。

若大輸液軟袋質(zhì)量按20 g/袋計(jì)算，PP與SEBS質(zhì)量比為7∶3，在未來十年內(nèi)軟袋包裝達(dá)到40%，其中，國內(nèi)大輸液包裝按130億袋（瓶），則每年需要醫(yī)用PP約72 kt，醫(yī)用SEBS 31 kt，而目前國內(nèi)軟袋用PP和SEBS需求依賴進(jìn)口。據(jù)了解，中國石油化工股份有限公司北京燕山分公司以及巴陵分公司已在進(jìn)行原料技術(shù)攻關(guān)［7］，仍處于產(chǎn)品研制和醫(yī)用認(rèn)證階段。因此，解決非PVC軟袋用PP和SEBS國產(chǎn)化的問題，是當(dāng)務(wù)之急。

3 大輸液軟袋對原料性能的要求

目前，國際上生產(chǎn)及使用的非PVC軟袋包裝膜為聚烯烴多層共擠膜［8］，主要為三層結(jié)構(gòu)PP/SEBS-SEBS/PP-PP/SEBS和五層結(jié)構(gòu)PP/SEBS-黏結(jié)層-聚酯-黏結(jié)層-PP/SEBS。三層結(jié)構(gòu)的薄膜外層一般選用均聚PP［9］，芯層一般選用嵌段或無規(guī)共聚PP，內(nèi)層一般選用三元或二元共聚PP；五層結(jié)構(gòu)的薄膜內(nèi)層所含PP通常也為三元或二元共聚PP，使用SEBS可提高輸液膜的耐老化性能、耐溫性能，且PP與SEBS的溶解度參數(shù)相近，與SEBS的相容性較好，是PP的理想改性樹脂。

醫(yī)用原料的開發(fā)和評價(jià)周期較長，要想得到下游用戶的充分認(rèn)可，在國內(nèi)輸液軟包裝市場上與進(jìn)口原料的競爭中取得優(yōu)勢，原料還需要通過多個(gè)醫(yī)用認(rèn)證資格及標(biāo)準(zhǔn)要求（如美國藥典USP 6級，歐洲藥典EP6.0，美國FDA的藥物管理檔案，毒理學(xué)安全性評價(jià)，YBB00022002—2015［10］，ISO 10993-1：2018，YY/T 0242—2007［11］等）。另外，醫(yī)藥級PP還必須符合歐洲藥典中關(guān)于添加劑含量及遷移實(shí)驗(yàn)的規(guī)定［12］。

目前，國內(nèi)外市場僅有美國科騰高性能聚合物公司和日本可樂麗公司生產(chǎn)適用于輸液管、血袋的SEBS；牌號主要有可樂麗公司的7311F，美國柯騰高性能聚合物公司的G1645，G1643［13］。軟袋用PP的生產(chǎn)廠家主要有荷蘭利安德巴塞爾公司（牌號為SM2094，HP570）、北歐化工公司（牌號為RD808CF，HD800CF）、日本三菱石化公司、韓國樂天公司等。

多層共擠膜原料需要符合嚴(yán)格的藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按YY/T 0242—2007規(guī)定，大輸液軟袋專用PP的性能要求見表2。

此標(biāo)準(zhǔn)還規(guī)定了大輸液軟袋專用PP化學(xué)性能的測試項(xiàng)目（如酸堿度、重金屬含量、鎘含量、紫外吸光度等）和測試標(biāo)準(zhǔn)。大輸液軟袋專用PP的化學(xué)性能及耐輻射性能要求：酸堿度（與空白對照液之差）小于等于1.0，重金屬含量小于等于1.0%（w），鎘含量小于0.1%（w），紫外吸光度小于等于0.08。

表2 大輸液軟袋專用PP的力學(xué)性能Tab.2 Mechanical properties of PP for big infusion soft bag

按GB/T 16886.1—2011評價(jià)醫(yī)用PP的生物學(xué)性能時(shí)，評價(jià)結(jié)果應(yīng)該標(biāo)明無毒性。在YBB00102005—2015［14］中，對PP/PP/PP三層共擠大輸液軟袋的物理和化學(xué)性能有詳細(xì)的規(guī)定，見表3。

4 大輸液軟袋的加工工藝

大輸液非PVC復(fù)合薄膜的加工方式分為共擠吹塑法和共擠流延法，是多層聚烯烴同時(shí)熔融共擠出，不僅提升了膜材的性能，也更加安全有效，滿足藥用和環(huán)保要求。美國希悅爾公司采用五層共擠上吹風(fēng)冷工藝生產(chǎn)，膜結(jié)構(gòu)為：改性乙烯-丙烯共聚物/聚乙烯（PE）/PE/乙烯甲基丙烯酸甲酯聚合物/多酯共聚物［15］，對共擠薄膜進(jìn)行輻照加工，主要目的是使PE層交聯(lián)，以達(dá)到更好的黏結(jié)效果。德國玻利西尼公司采用三層共擠下吹水冷工藝生產(chǎn)，膜結(jié)構(gòu)為：PP＋SEBS/PP＋SEBS/PP＋SEBS。歐洲的醫(yī)藥包裝多采用共擠流延法生產(chǎn)，具有很好的強(qiáng)度和透明度，已應(yīng)用于德國布朗公司在瑞士、馬來西亞及美國工廠，德國費(fèi)森尢斯集團(tuán)在德國、法國及北美工廠，意大利百特集團(tuán)在美國、波多黎各及歐洲工廠等。

通過以上方式進(jìn)行輸液膜生產(chǎn)，再經(jīng)過灌裝工藝后制備大輸液軟袋。主要分為預(yù)熱工位、成型工位、熱合工位、封口工位等步驟。預(yù)熱是在輸液膜與口管成型前，對口管進(jìn)行一次預(yù)加熱，為了消除部分口管表面不平而影響最終熱合效果產(chǎn)生漏袋的危險(xiǎn)。預(yù)熱溫度的高低對后續(xù)的熱合至關(guān)重要，一般選擇預(yù)熱溫度為125～130 ℃，預(yù)熱時(shí)間為2.2～2.5 s。成型工位即將輸液膜壓制成袋，壓力在0.3～0.4 MPa，成型溫度過高會(huì)發(fā)生膜黏在模具上，成型溫度過低時(shí)則袋子邊緣焊接不嚴(yán)，導(dǎo)致漏液［16］。灌裝的最后一道工序是封口，通過調(diào)節(jié)加熱板電壓和加熱時(shí)間，使封口達(dá)到比較理想的效果。滅菌是大輸液軟袋制備的最后工藝，是全部生產(chǎn)過程中最關(guān)鍵的工序，其滅菌均勻程度、完善與否直接關(guān)系到產(chǎn)品的安全性、有效性和穩(wěn)定性［17］。根據(jù)調(diào)研了解，大輸液軟袋生產(chǎn)企業(yè)多采用水浴滅菌，2005年出版的《中國藥典》中濕熱滅菌法有關(guān)滅菌參數(shù)的規(guī)定為必須保證滅菌后的微生物存活概率不大于1×10-6。根據(jù)這一要求選擇大輸液軟袋的滅菌參數(shù)為121 ℃，升溫30 min左右、滅菌12 min、冷卻25 min左右［18］。

表3 PP/PP/PP三層共擠輸液軟袋的物理和化學(xué)性能技術(shù)要求Tab.3 Technical requirements for physical and chemical properties of three-layer co-extrusion infusion soft bag

5 結(jié)語與展望

我國大輸液袋灌裝生產(chǎn)線由20余條已增長到160多條，國產(chǎn)非PVC醫(yī)用輸液膜已大批量生產(chǎn)，隨著我國經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，軟袋逐步取代玻璃瓶裝輸液已成必然趨勢，有著廣闊的市場發(fā)展空間。目前，中國石油化工股份有限公司北京燕山分公司和巴陵分公司在醫(yī)用PP和SEBS方面持續(xù)攻關(guān)，必將打破國外技術(shù)壟斷，成功實(shí)現(xiàn)技術(shù)創(chuàng)新和突破，為解決我國大輸液包裝安全環(huán)保材料全面使用的供需矛盾，降低全民使用安全環(huán)保材料的醫(yī)療成本，無論在社會(huì)效益還是經(jīng)濟(jì)效益上，都將具有十分重要的意義。