趙姣萍 許文芳

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，每年的發(fā)病率及死亡率均排名前列[1]。有資料顯示，我國大陸地區(qū)每年新發(fā)肝癌患者占全球總新發(fā)患者比例高達(dá)45%，而每年因肝癌致死的患者也占全球43%[2]，老年患者發(fā)病率逐年上升，已造成嚴(yán)重的社會和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。隨著公民健康意識增強(qiáng)，早期肝癌檢出率明顯增加，手術(shù)治療效果顯著，但是術(shù)后并發(fā)的肝功能衰竭嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后[3]。因此，本研究通過回顧性分析紹興文理學(xué)院附屬醫(yī)院收治的675 例老年早期肝癌手術(shù)患者的臨床資料，建立預(yù)測老年早期肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的列線圖模型。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析紹興文理學(xué)院附屬醫(yī)院2009 年6 月—2019 年6 月收治并行肝部分切除的老年早期肝癌患者675 例，年齡（69.5±7.6）歲。其中男524 例，女151 例，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生肝衰竭分為肝衰組（73 例）和非肝衰組（602 例）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)《美國肝病學(xué)會實踐指導(dǎo)：肝細(xì)胞癌的診斷、分期和管理》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診為肝細(xì)胞癌[4]，根據(jù)2011 年國際肝臟外科學(xué)會發(fā)布的診斷指南診斷為肝切除術(shù)后肝衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF）[5]，經(jīng)2 位副高以上職稱醫(yī)師診斷為原發(fā)性肝癌并確定需行根治性肝部分切除術(shù)的患者；（2）年齡≥60 周歲；（3）術(shù)前無明顯肝衰竭表現(xiàn)；（4）術(shù)后病理證實為肝癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整者；（2）術(shù)前針對原發(fā)性肝癌采取過其他治療手段；（3）轉(zhuǎn)移性肝癌或合并其他部位惡性腫瘤者。

2 方 法

2.1 病例資料獲取 本研究采用回顧性分析對675例老年早期肝癌患者的病例資料進(jìn)行整理和分析，所有病例資料均從醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（hospital information system，HIS）獲取，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終獲取675 份病例資料。

2.2 獨立危險因素篩選 通過回顧性分析患者臨床資料，將性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、是否合并糖尿病、是否合并肝硬化、Child-Pugh 分級、凝血酶原時間（PT）、總膽紅素（TB）、術(shù)前血清白蛋白、病灶數(shù)量、術(shù)中出血量、殘肝體積、手術(shù)時間、肝血流阻斷時間等15 個變量進(jìn)行賦值，通過單因素分析篩選出老年早期肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的危險因素，通過二元多因素Logistic 回歸分析得出老年早期肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的獨立危險因素。

2.3 列線圖模型建立與驗證 根據(jù)篩選出的獨立危險因素建立預(yù)測老年早期肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的Nomogram 模型，使用Bootstrap 內(nèi)部驗證法[6]對該模型進(jìn)行驗證。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用行×列卡方檢驗，篩選獨立危險因素選用二元Logistic 回歸分析，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05；列線圖采用R（R3.6.0）軟件包，應(yīng)用rms 程序包，建立列線圖預(yù)測模型。同時應(yīng)用caret 程序包進(jìn)行Bootstrap 法做內(nèi)部驗證，采用rms 程序包計算一致性指數(shù)（C-index）。采用ROCR 及rms 程序包作ROC 曲線。

3 結(jié)果

3.1 老年早期肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的獨立危險因素 單因素分析結(jié)果顯示，肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的影響因素有年齡、糖尿病、肝硬化、Child-Pugh 分級、術(shù)前血清白蛋白、殘肝體積、肝血流阻斷時間（見表1）；將上述指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥70 歲、合并糖尿病、合并肝硬化、術(shù)前血清白蛋白＜35g/L、殘肝體積＜40%、肝血流阻斷時間≥20min 是老年早期肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的獨立危險因素，見表2。

3.2 列線圖模型的建立與驗證 根據(jù)二元多因素Logistic 回歸分析結(jié)果建立列線圖預(yù)測模型，具體分值（見圖1）；隨后對模型進(jìn)行驗證，預(yù)測值與實際觀測值基本一致（見圖2），說明本列線圖模型預(yù)測能力較好；通過Bootstrap 內(nèi)部驗證法進(jìn)行驗證，結(jié)果得出C-index 指數(shù)為0.780（95%CI：0.725-0.835）（見圖3），說明本研究所建立的列線圖模型的精確度及區(qū)分度均為良好。

4 討論

目前早期肝癌最有效的治療方式仍是外科手術(shù)切除根治術(shù)，也是唯一可能獲得長期生存機(jī)會的手段[7]。但是由于肝臟血流極為豐富，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，且老年人肝臟功能本就有所下降，故PHLF 一直以來都是老年肝切除手術(shù)患者術(shù)后圍手術(shù)期死亡的重要因素之一，所以術(shù)前準(zhǔn)確評估術(shù)后發(fā)生肝衰竭的概率對于指導(dǎo)高?；颊咴缙诟深A(yù)極為重要[8]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡≥70 歲、合并糖尿病、合并肝硬化、術(shù)前血漿白蛋白＜35g/L、殘肝體積＜40%、肝血流阻斷時間≥20min 是老年早期肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的獨立危險因素。

本研究主要針對60 周歲以上的老年早期肝癌患者，Logistic 回歸分析結(jié)果提示年齡＞70 歲是60 歲以上老年患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的獨立危險因素，與相關(guān)報道結(jié)果一致[9]，可能與高齡患者肝細(xì)胞代償和再生能力明顯下降有關(guān)。同時，有研究指出，年齡增加雖然會增加患者術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，但是不會顯著增加PHLF 的發(fā)生，這提示我們年齡可能不會直接導(dǎo)致PHLF 的發(fā)生率升高，而是隨著年齡的增加，手術(shù)帶來的應(yīng)激反應(yīng)會造成老年人機(jī)體其他系統(tǒng)的損傷，加上老年人基礎(chǔ)疾病多，各重要臟器功能損害后會造成肝臟負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重，最終導(dǎo)致肝臟衰竭[10]。故針對高齡患者，術(shù)前病情評估及手術(shù)方式選擇應(yīng)更加謹(jǐn)慎。

表1 兩組患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的單因素分析結(jié)果

表2 肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

圖1 預(yù)測老年早期肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的列線圖模型

圖2 模型校準(zhǔn)圖形

眾多研究已證實，殘留肝體積是影響術(shù)后肝臟功能的最重要因素之一，一般情況下，如患者未合并基礎(chǔ)肝臟疾病，殘肝體積在20%～30%之間即可基本滿足機(jī)體需要[11-13]。當(dāng)患者本身有肝臟基礎(chǔ)疾病（如肝炎、肝硬化等）時，殘余肝體積對于患者預(yù)后會產(chǎn)生直接影響，已被相當(dāng)?shù)难芯孔C實。然而，對于本研究而言，此前沒有任何一項研究成果能夠適用，故對于特定目標(biāo)患者，通過擴(kuò)大樣本量來確定適合自身的殘余肝體積是必要的。

圖3 預(yù)測模型的ROC 曲線

此外，在很多國內(nèi)外研究中，術(shù)中出血量及手術(shù)時間均是影響患者術(shù)后恢復(fù)及遠(yuǎn)期生存率的重要指標(biāo)[14]。本研究結(jié)果顯示，相對成熟的手術(shù)操作以及病情相對簡單的早期肝癌導(dǎo)致兩組之間無顯著差異。但不可否認(rèn)的是，當(dāng)術(shù)中出血量較大，患者需要輸血治療時，肝臟負(fù)擔(dān)常較非輸血患者顯著增加。而手術(shù)時間是主刀醫(yī)生對于患者病情的綜合評估水平，臨床醫(yī)生應(yīng)該提高自身技能以盡量減少非計劃外的手術(shù)時間，為改善患者預(yù)后爭取寶貴時間。

綜上所述，本研究成功建立了預(yù)測老年早期肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭概率的列線圖模型，能夠有效地預(yù)測老年早期肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的概率，為臨床工作提供指導(dǎo)。