廖 芮， 孫長峰， 肖 科， 黃永茂

肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia）是耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jiroveci）感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者最常見的機會性疾病，是導致AIDS患者死亡的常見原因。AIDS合并肺孢子菌肺炎感染的因素較復雜，有報道顯示年齡、性別、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染到入院間隔時間、抗病毒治療、口腔真菌病、T淋巴細胞等都是潛在的影響因素[1-2]。但這些評價指標繁雜且結果不一，關于AIDS合并肺孢子菌肺炎預后評價方面的研究較匱乏[3-5]。Sun等[6]發(fā)現血清白細胞介素（IL）-6/IL-10比值、IL-8、乳酸脫氫酶（LDH）及羥丁酸脫氫酶（HBDH）水平可預測AIDS合并肺孢子菌肺炎患者的嚴重程度和死亡風險。多項研究發(fā)現C反應蛋白（CRP）可能是預測HIV感染婦女及其子女的預后指標；AIDS患者抗反轉錄病毒治療（ART）前后的CRP、D-二聚體、IL-6以及透明質酸（HA）水平與新的AIDS發(fā)生或死亡相關[7-9]。CRP為臨床常用的炎性反應指標，對診斷急性感染性疾病、判斷病程及預測預后有重要意義。體重代表機體營養(yǎng)狀態(tài)，常被用于判斷疾病療效及預后情況。本研究旨在探討CRP、體重等潛在影響AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后危險因素，為早期實施針對性治療提供一定的理論依 據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2015年9月－2018年9月西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院AIDS合并肺孢子菌肺炎住院患者，住院前均尚未啟動高效ART（HAART）。

AIDS診斷標準：參照中華醫(yī)學會頒布的艾滋病診療指南[10]，初篩HIV陽性者經當地疾病預防控制中心及我院輸血科確診。

肺孢子菌肺炎診斷標準參照中華醫(yī)學會頒布的艾滋病診療指南[10]：①亞急性起病，呼吸困難逐漸加重，伴有發(fā)熱、干咳、胸悶，癥狀逐漸加重，嚴重者發(fā)生呼吸窘迫；②肺部陽性體征少，或可聞及少量散在的干濕啰音，體征與疾病癥狀的嚴重程度往往不成比例；③胸部X線檢查可見雙肺從肺門開始的彌漫性網狀結節(jié)樣間質浸潤，肺部CT顯示雙肺磨玻璃樣改變；④血氣分析示低氧血癥，重度肺孢子菌肺炎患者動脈血氧分壓（PaO2） 明顯降低，常見60 mmHg 以下；⑤血LDH＞ 8 550 U/L；⑥確診依靠病原學檢查如痰液或支氣管肺泡灌洗/肺組織活檢等發(fā)現肺孢子菌的胞菌或滋養(yǎng)體。

排除標準：病歷資料不完整，合并肺結核，其他細菌而非肺孢子菌引起的肺炎。

1.2 研究方法

回顧性分析患者的病歷資料，包括人口學資料、身高、體重、治療前白細胞計數、淋巴細胞計數、紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（HGB）、CRP、降鈣素原（PCT）、LDH、血清白蛋白（ALB）、白蛋白/球蛋白（A/G）、CD3+T淋巴細胞計數、CD3+T淋巴細胞百分比等指標。依據住院期間治療前后的CD4+、LDH水平分為預后不良組和預后良好組[11-12]。預后不良是指患者住院期間經及時積極治療后LDH水平升高，CD4+計數逐漸下降，治療無明顯改善，家屬放棄治療離院或死亡者；預后良好是指患者住院期間經過治療后LDH水平降低，CD4+計數逐漸上升。

1.3 統計方法

使用SPSS 22.0軟件進行統計學處理。計數資料采用率或構成比進行描述，組間比較采用χ2檢驗，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數（四分位數）進行描述，符合正態(tài)分布則采用均數±標準差描述，計量資料采用雙尾獨立樣本t檢驗或非參數檢驗（Mann-Whitney秩和檢驗）；預后危險因素采用多因素logistic回歸分析，應用受試者工作特征（ROC）曲線分析相關指標的ROC曲線的曲線下面積（AUC），使用Medcalc 18.5.0版軟件計算出臨界值（cutoff）、靈敏度及特異度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況比較

依據診斷及排除標準， 2015年9月－2018年9月共納入AIDS合并肺孢子菌肺炎住院患者127例，男102例，女25例，平均年齡（47.6±12.9）歲，合并肝功能不全者1 8例，巨細胞病毒（CMV）感染7例。全部患者均給予甲氧芐啶-磺胺甲唑口服。根據住院期間患者預后情況分為預后良好組（70例，55.1%）和預后不良組（57例，44.9%， 其中死亡2例）。單因素分析兩組患者的各項臨床資料發(fā)現，兩組在體重、淋巴細胞計數、ALB、CRP、PCT指標比較差異有統計學意義（P＜0. 05）。見表1。

表1 預后良好組與不良組患者基本資料比較Table 1 Clinical data of patients in terms of patient outcome

2.2 影響預后的危險因素多因素分析

以患者預后情況為因變量，單因素分析差異有統計學意義的指標為自變量進行多因素logistic回歸分析，僅發(fā)現CRP升高、體重減輕是影響AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后的獨立危險因素（P＜0.05），其他因素差異無統計學意義。見表 2。

表2 AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后影響因素logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of prognostic factors for outcome of AIDS patients with pneumocystis pneumonia

2.3 預后獨立危險因素的ROC曲線

依據CRP或/和體重建立預測AIDS合并肺孢子菌肺炎預后的模型并繪制ROC曲線（圖1），計算CRP、體重及兩者聯合，區(qū)分預后良好組和預后不良組的ROC曲線AUC、臨界值、靈敏度和特異度值。見表3。Z檢驗比較3條ROC曲線AUC，三者無明顯差異。

3 討論

本研究比較AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后的危險因素，包括體重、淋巴細胞計數、ALB、CRP、PCT等，結果發(fā)現預后不良組體重、淋巴細胞計數、ALB明顯低于預后良好組，預后不良組CRP、PCT高于預后良好組，而兩組間多因素分析顯示淋巴細胞計數、ALB、PCT差異無統計學意義，提示AIDS合并肺孢子菌肺炎患者可利用CRP、體重作為預測AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后的指 標。

PCT對于呼吸道感染尤其是細菌感染診斷敏感度及特異度均較傳統炎性指標較高[13]，但有研究數據顯示真菌、細菌、肺孢子菌感染均可使PCT升高，該指標特異性不強[14]，在本研究中PCT對患者預后差異無統計學意義，提示在治療過程中由于機體免疫功能低下，可能合并有其他病原菌感染。淋巴細胞計數在臨床上常作為病毒感染的指標，與機體免疫功能有關，AIDS合并肺孢子菌肺炎患者淋巴細胞計數常會明顯下降[15]，但本研究中淋巴細胞計數在AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后差異并無統計學意義，提示可能涉及更多的細胞免疫機制，如自然殺傷（NK）細胞、B淋巴細胞等[16-17]，其與疾病的進展關系還需進一步研究。ALB是判斷患者營養(yǎng)狀況及肝功能的經典指標，低白蛋白血癥可以導致全身組織及細胞水腫從而促進感染擴散，嚴重的感染可導致血管通透性增高進一步加重低白蛋白血癥[18]。有研究表明ALB和CRP均可作為預判AIDS合并血流感染患者預后的良好指標[19]。但本研究中ALB對AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后并非獨立危險因素，可能與AIDS合并的機會性感染疾病不同有關，導致機體損害嚴重程度不同，從而預后各有差異。

表3 CRP、體重預測AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后ROC曲線分析結果Table 3 Performance of ROC curves of CRP and body weight alone or in combination for predicting outcome of AIDS patients with pneumocystis pneumonia

AIDS合并肺孢子菌肺炎患者易并發(fā)多種感染，使治療難度更大，預后差。本研究發(fā)現CRP、體重是影響AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后的獨立危險因素， CRP升高、體重下降會導致AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后較差，死亡風險增加，與CRP升高、體重指數降低均使AIDS患者死亡率增加的報道大體一致[3，20]。

本研究中體重、CRP在預測AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后方面靈敏度較高，特異度不佳，說明兩者預測預后不良的能力較好，但是預測預后良好的能力不足，正如在本研究中真陽性率可達97%以上，而真陰性率僅約為42%。AIDS合并肺孢子菌肺炎患者在早期均及時診斷治療的情況下，不能排除其他因素干擾，如患者依從性、生活質量、合并癥、非感染性疾病等[21]，導致兩者的特異性不高，往往造成患者療程不足，療效欠佳。而特異度低，假陽性患者多，可能會造成醫(yī)療資源浪費和患者心理恐慌。但是AIDS合并肺孢子菌肺炎患者一般病情較重，治療措施本來就較為及時積極，因特異度低而造成醫(yī)療資源浪費情況可能并不明顯。反而高靈敏度能夠預測患者預后不良，表明加強體重管理和消除感染對改善該類患者預后存在重要意義。

本研究中CRP預測AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后不良的能力較好。研究表明CRP是AIDS疾病進展的炎性標志物，可作為抗病毒治療預后的獨立預測因子之一[22]，CRP水平升高可加劇AIDS死亡風險，還可以用來預測肺孢子菌肺炎的嚴重程度[9]。在資源貧乏環(huán)境中HIV感染的婦女和兒童中，有研究顯示CRP水平對患者的治療及預后效果有一定的評估價值， 也有研究表明CRP在莫桑比克兒童侵襲性細菌性肺炎中的診斷價值[7-8]。CRP上升表明感染加重，加速AIDS疾病進展，導致機體CD4細胞數進行性下降，免疫功能降低，從而增加各種機會性感染如肺孢子菌肺炎，導致預后不良。近年來， Wang等[23]發(fā)現犬尿氨酸/酪氨酸比值、D-二聚體和CRP對預測AIDS合并肺胞子菌肺炎患者死亡有較高的價值。因此CRP升高可預示AIDS或肺孢子菌肺炎感染及死亡風險增加，對于AIDS合并肺孢子菌肺炎患者的預后有一定預測價值。

本研究中體重也是影響AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后的獨立危險因素，體重減輕表明機體營養(yǎng)狀況欠佳，免疫功能降低，增加了合并感染的概率。Feigl等[24]曾報道過一旦接受了2年以上的ART，HIV感染者的體重和體重指數就會增加，也是慢性病的主要危險因素。Izudi等[25]發(fā)現烏干達西北部HIV陽性成人患者通過ART后，隨著體重、CD4+細胞計數的增加，血清中HIV隨之減少，也減少了HIV感染患者并發(fā)癥的產生，降低了風險。也有研究指出某一特定時間的有限體重減輕會增加AIDS進展的風險[26]。

本研究結果發(fā)現，本組患者入院時CRP平均水平高于正常值，且預后不良組CRP水平明顯更高，該組患者免疫功能及營養(yǎng)狀態(tài)差，合并感染的概率及嚴重程度也相應增加。而AIDS患者合并機會性感染較為常見，肝功能不全、病毒感染也可引起CRP水平升高，故上述因素可能是AIDS合并肺孢子菌肺炎患者CRP水平升高的潛在原因。雖然單因素比較兩組間體重、淋巴細胞計數、ALB、CRP、PCT的差異均有統計學意義，但進一步通過 logistic回歸分析表明CRP、體重是影響AIDS 合并肺孢子菌肺炎患者預后的獨立危險因素，可見CRP、體重在 AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預后評估方面具有重要的臨床意義。

本研究仍存在諸多不足之處，如未將患者心腦血管、消化系統、血液系統等基礎疾病、治療方法等納入研究，最為重要的是針對AIDS患者尚未有普遍適用的評估患者病情嚴重狀況的評分標準，進而對患者進行更為科學合理的分組，有待收集更多樣本進行分析研究。