肖 科， 姚建平， 稅雪姣， 鐘 利， 黃富禮

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳 染性疾病，我國是結(jié)核病高負擔國家之一。結(jié)核病的治療時間長，抗結(jié)核藥物的使用最短療程需6個月，且需聯(lián)合用藥，藥物種類多樣，故在治療過程中可能出現(xiàn)累及各個系統(tǒng)、不同程度、多種藥物不良反應(yīng)[1-3]，藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)不僅會延誤結(jié)核病的治療，更會增加患者的經(jīng)濟壓力及思想負擔，甚至導(dǎo)致患者死亡。乙胺丁醇是結(jié)核病患者使用抗結(jié)核藥物方案中常見的聯(lián)用藥物之一，與其他抗結(jié)核藥物相比，其藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低。相關(guān)文獻及藥物說明書記載乙胺丁醇發(fā)生率較高的不良反應(yīng)是對視神經(jīng)的損害，表現(xiàn)為眼痛、視力減退、視物模糊等，其他不良反應(yīng)包括畏寒、關(guān)節(jié)疼痛、急性痛風、高尿酸血癥等，極少發(fā)生皮疹、發(fā)熱等過敏反應(yīng)以及周圍神經(jīng)炎[4-5]。乙胺丁醇說明書中目前暫未記載其可導(dǎo)致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。引起血液系統(tǒng)損害的抗結(jié)核藥物以利福平較為常見，其次為異煙肼和吡嗪酰胺，而乙胺丁醇導(dǎo)致血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率相對很低[6-8]。本文報道西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院感染病科近5年來收治的由乙胺丁醇所導(dǎo)致的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)患者的病歷資料，其中有的不良反應(yīng)為首次報道，以期為臨床醫(yī)師在收治類似病例時提供一定的參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源

2015年1月－2019年12月因結(jié)核病使用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)各種藥物不良反應(yīng)入住本院感染病科的患者。收集患者人口學資料，藥物過敏史，用藥至首次發(fā)生藥物不良反應(yīng)的時間，藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，用藥前及發(fā)生藥物不良反應(yīng)后的血細胞分析、生化等各項指標，藥物不良反應(yīng)的處理及結(jié)局。納入病例：使用抗結(jié)核藥物后發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者，經(jīng)停藥及藥物激發(fā)試驗肯定為乙胺丁醇所導(dǎo)致，臨床資料完整者。排除病例：用藥前已合并血液系統(tǒng)疾病、臨床資料不完整者。

1.2 藥物不良反應(yīng)的診斷標準

可疑藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)的因果判定標準參照文獻[9]：①“肯定”，指某一臨床事件（包括實驗室化驗異常）發(fā)生在與藥物使用的相關(guān)時間內(nèi)，不能由現(xiàn)患疾病或其他藥物解釋，對該藥停用的反應(yīng)（去激發(fā)） 應(yīng)該顯示出臨床相關(guān)。如果有必要，使用合乎要求的再激發(fā)程序，而這一事件無疑會再現(xiàn)。②“很可能”，指某一臨床事件與藥物使用有合理的時間關(guān)聯(lián)，其發(fā)生不可能歸因于現(xiàn)患疾病或其他藥物。當藥物停用（去激發(fā)），臨床上有合理的反應(yīng)，不進行再激發(fā)試驗就歸于這一類。③“可能”，指某一臨床事件與藥物使用有合理的時間關(guān)聯(lián)，但是其發(fā)生也可由現(xiàn)患疾病或其他藥物解釋。 藥物停用試驗可能沒做或結(jié)果不明確。④“不太可能”，指某一臨床事件與藥物使用有時間上關(guān)聯(lián)，但不太可能有因果關(guān)系，而其他藥物或潛在的疾病似乎能提供合理的解釋。

1.3 藥物激發(fā)試驗的定義

藥物激發(fā)試驗，是指對藥物超敏反應(yīng)的患者在醫(yī)護人員的密切監(jiān)護下，再次接觸可疑致敏藥物、結(jié)構(gòu)/藥理作用相似的藥物或替代藥物，其不僅是確診和排除藥物過敏的金標準，也是提供可替代藥物的安全有效的方法[10]。

1.4 藥物不良反應(yīng)的判斷方法

參照文獻報道的方法與臨床用藥經(jīng)驗[11]：①循證醫(yī)學證據(jù)為，根據(jù)以往的臨床資料及文獻報道所顯示的抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的各系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率，判斷為何種藥物引起的藥物不良反應(yīng)可能性大；②臨床用藥經(jīng)驗為，藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)與服藥時間存在時效依賴性，有明確記錄的相關(guān)用藥史，臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果的異常與所用藥物有必然的因果關(guān)系；③藥物激發(fā)試驗為，在不明確何種藥物所致時，停用所有可疑藥物后，指導(dǎo)患者在癥狀改善后再逐個加藥，通過再次出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)來判定。

1.5 病例資料分析

建立Excel表收集資料，對納入病例的臨床資料進行描述性統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2015年1月－2019年12月因結(jié)核病于感染病科住院并使用含乙胺丁醇方案抗結(jié)核的患者共6 255例。用藥后因出現(xiàn)各種藥物不良反應(yīng)再次入院治療的患者301例（4.8%），血液系統(tǒng)不良反應(yīng)患者67例（占所有藥物不良反應(yīng)的22.3%），8例肯定為乙胺丁醇所致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者納入本研究，男6例，女2例，年齡39～65歲，8例患者均無慢性基礎(chǔ)疾病，無長期用藥史，1例患者既往使用利福平后曾出現(xiàn)藥物性肝損傷，7例患者無藥物過敏史。出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)前，7例抗結(jié)核方案為乙胺丁醇聯(lián)合異煙肼、利福平、吡嗪酰胺，1 例為乙胺丁醇聯(lián)合異煙肼、吡嗪酰胺、左氧氟沙星。

2.2 實驗室檢查及藥物不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)

8例患者使用乙胺丁醇前三系細胞（紅細胞系、粒細胞系和血小板系）均無降低，2例白細胞及中性粒細胞增高，3例血小板增高[分別為335×109/L、321×109/L、314×109/L，正常范圍（100～300）×109/L]，血紅蛋白均在正常范圍內(nèi)（成年男性120～160 g/L，女性110～150 g/ L），肝腎功能無異常。使用乙胺丁醇后首次出現(xiàn)血液系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)的時間最短7 d，最長30 d。主要臨床表現(xiàn)：皮疹3例均表現(xiàn)為紫癜，其中1例為典型的過敏性紫癜（雙下肢對稱分布的紫紅色瘀斑，略高于皮膚，部分融合，壓之不褪色，見圖1），另牙齦出血3例、頭暈2例、全身乏力2例、鼻出血1 例、關(guān)節(jié)疼痛1例。

圖1 乙胺丁醇導(dǎo)致的過敏性紫癜Figure 1 Ethambutol-induced allergic purpura

2.3 乙胺丁醇血液系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)分類及實驗室異常指標

8例患者最終診斷：血小板減少癥3例，血小板減少性紫癜2例，貧血2例，混合型（累及關(guān)節(jié)和腎）過敏性紫癜1例。8例患者臨床資料見表1。

2.4 血液系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)的處理及結(jié)局

8例患者首次發(fā)生血液系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)后即停用全部抗結(jié)核藥物，并給予對癥支持治療，包括抗過敏、輸注成分血細胞、補充造血原料、使用升血細胞藥物等，待癥狀及異常指標明顯好轉(zhuǎn)后采取逐個加藥的方式（藥物激發(fā)試驗）以確定為何種藥物所致藥物不良反應(yīng)。確認為乙胺丁醇所導(dǎo)致后再次停用該藥，并再次采取抗過敏、輸注成分血細胞、補充造血原料、使用升血細胞藥物等治療。待癥狀改善及異常指標恢復(fù)正常后調(diào)整抗結(jié)核方案，7例使用左氧氟沙星替換乙胺丁醇，1 例使用阿米卡星替換乙胺丁醇，此后患者未再出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。以首次出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)至異常指標恢復(fù)正常的時間計算，最短者約30 d（紫癜患者），最長者約120 d（貧血患者），所有患者的藥物不良反應(yīng)均痊愈。

表1 8例乙胺丁醇所致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)臨床資料Table 1 Summary of 8 cases of ethambutol-induced hematologic adverse drug reactions

3 討論

本研究8例患者在使用乙胺丁醇后首次發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的時間為7～30 d，這與既往文獻報道抗結(jié)核藥物引起藥物不良反應(yīng)的時間多在2個月內(nèi)一致[7]。本組患者的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為貧血、單純血小板減少、血小板減少性紫癜及過敏性紫癜，其中過敏性紫癜為首次報道；除此之外，文獻還報道了乙胺丁醇引起的其他血液系統(tǒng)不良反應(yīng)：嗜酸粒細胞增多[12-13]、中性粒細胞和嗜酸粒細胞減少[14]、粒細胞缺乏[15]、嚴重的溶血性貧血[16]，甚至有報道乙胺丁醇在與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用時導(dǎo)致再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征及骨髓纖維化的病例[17]。抗結(jié)核藥物引起血液系統(tǒng)損害的機制目前尚不完全清楚，綜合相關(guān)文獻可能與以下原因相關(guān)[7，17]：①對骨髓造血系統(tǒng)的直接抑制作用；②影響造血物質(zhì)的吸收和代謝；③藥物引起機體的免疫改變，誘發(fā)變態(tài)反 應(yīng)。

對于在使用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者，處理原則同其他藥物不良反應(yīng)，應(yīng)及時停用所有抗結(jié)核藥物，根據(jù)不同種類的血液不良反應(yīng)給與相應(yīng)的處理，補充造血原料、使用升血細胞藥物及抗過敏藥物，必要時可輸血，根據(jù)利弊短期內(nèi)使用激素治療變態(tài)反應(yīng)，在可以選擇其他藥物進行替代的情況下不建議進行脫敏治療[6，17]。當確認為乙胺丁醇所致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)時，可選擇其他抗結(jié)核藥物如氟喹諾酮類進行替代治療。

綜上，乙胺丁醇可以導(dǎo)致多種血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，臨床醫(yī)師在詳細詢問患者既往用藥的同時，做好健康宣教包括生活及飲食指導(dǎo)、遵醫(yī)囑用藥、定期復(fù)查、出現(xiàn)不適時及時就診等，若出現(xiàn)臨床不適、發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，及時停藥，并進行積極治療，多數(shù)患者經(jīng)正確處理后能恢復(fù)正常，預(yù)后良好。