黃惟彬， 許 靜， 余 敏， 張 恒， 王凌偉

毛霉普遍存在于腐敗的植物和土壤中，為條件致病菌，多發(fā)生在有基礎疾病或免疫功能低下的患者，機體免疫功能降低時可侵入呼吸道產(chǎn)生急性炎癥，是一種起病急、進展快、病死率極高、較為罕見的嚴重肺部真菌感染。由于該病在臨床上缺乏特征性，臨床醫(yī)師對其認識不足，容易誤診或漏診。深圳市呼吸疾病研究所2019年1月成功診治肺毛霉病1例，現(xiàn)予報道。

1 臨床資料

患者男，66歲，因“反復咳嗽、咯黃膿痰伴右側(cè)胸痛40余天”于2019年1月4日入住我院胸外科?；颊?018年11月無明顯誘因開始出現(xiàn)咳嗽，咯黃膿痰，偶有痰中帶血，咳嗽劇烈時伴右胸部疼痛，無發(fā)熱、盜汗、呼吸困難。于當?shù)蒯t(yī)院行胸部CT提示右上肺占位，電子支氣管鏡下見右主支氣管“新生物”堵塞，未行活檢，初步診斷“肺癌”收入我院胸外科?；颊呒韧?型糖尿病史14年，使用胰島素治療，血糖控制不佳。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏116次/min，呼吸20次 / min，血壓121/67 mmHg，口腔未見齲齒，胸廓對稱無畸形，呼吸運動對稱，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，余查體無特殊?；颊呷胛以盒赝饪坪笸晟葡嚓P(guān)檢查，血常規(guī)：白細胞14×109/L，中性粒細胞比例0.851，超敏C反應蛋白（hsCRP）111.56 mg/L，空腹血糖16.38 mmol/L， 糖化血紅蛋白15.5%，1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）及半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）陰性，隱球菌抗原陰性，癌胚抗原（CEA）16.11 μg/L，細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）5.95 μg/L。2019年1月4日胸部CT：右上肺大片實變，見“反暈征”（圖1A）。2019年1月7日支氣管鏡示：右側(cè)支氣管黏膜廣泛增厚，右上葉和右中葉支氣管重度狹窄，右下葉見中量黃色分泌物，分泌物細菌、真菌培養(yǎng)（-）。支氣管黏膜活檢病理：見較多淋巴細胞、中性粒細胞，局部可見炎性壞死，部分肺泡上皮輕度異型增生伴鱗化，結(jié)合特殊染色結(jié)果PAS（+）、GMS（+）、抗酸染色（-），考慮“肺隱球菌病”。于2019年1月7日轉(zhuǎn)入我所進一步治療，轉(zhuǎn)入后靜脈滴注氟康唑 400 mg，1次/d抗感染，同時強化降糖治療。2019年1月13日患者突發(fā)咯血，約5 mL，色鮮紅，考慮氟康唑治療效果不佳。上級醫(yī)師再次閱片，結(jié)合臨床認為肺隱球菌病可能性不大，與微生物室溝通，行痰涂片鏡檢，發(fā)現(xiàn)真菌菌絲及孢子，考慮毛霉可能性大。支氣管黏膜標本送至廣州呼吸健康研究院病理會診，結(jié)果回報：（右側(cè)支氣管黏膜）見菌絲、孢子，菌絲粗大，未見分隔，特殊染色：GMS（+）、PAS（+）、真菌熒光（+），考慮毛霉感染可能性大。故診斷修正：2型糖尿病合并肺毛霉病。2019年1月13日改用兩性霉素B治療[起始劑量5 mg，1次/d，逐漸增量至55 mg，1次/d（0.8 mg·kg-1·d-1）維持，同時予兩性霉素B 5 mg，2次/d霧化治療]。2019年1月14日復查胸部CT提示右上肺病灶較前進展（圖1B），當日行氣管鏡檢查并送支氣管肺泡灌洗液（BALF）行病原微生物宏基因組二代測序（mNGS），結(jié)果示：米根霉（3個序列數(shù)）、放線菌（81個序列數(shù)），考慮患者肺毛霉合并放線菌感染可能性大。2019年1月17日加用青霉素鈉320萬 IU，1 次 /6 h及甲硝唑氯化鈉0.5 g，2次/d靜脈滴注（覆蓋厭氧菌）。治療2周后患者癥狀較前改善，咯血停止。2019年1月28日復查胸部CT病灶較前吸收（圖1C）。2019年2月3日復查支氣管鏡見右側(cè)支氣管廣泛黏膜病變較前明顯好轉(zhuǎn)，右上葉和右中葉支氣管重度狹窄。2019年2月7日停用兩性霉素B（累計劑量達1 021 mg），序貫泊沙康唑400 mg，2次/d口服治療。2019年2月13日本研究所內(nèi)疑難病例討論認為患者毛霉感染診斷明確，僅憑mNGS診斷放線菌依據(jù)暫不充分，故停用青霉素鈉及甲硝唑氯化鈉。2019年2月18日出院，出院后繼續(xù)口服泊沙康唑400 mg，2次/d。2019年3月16日門診復查胸部CT（圖1D），病灶較前進展，考慮與停用抗放線菌藥物有關(guān)，患者臨床經(jīng)過仍然支持肺毛霉合并放線菌感染，故加用口服阿莫西林500 mg，3 次/d及甲硝唑200 mg，2次/d。2019年8月15日復查胸部CT病灶較前吸收（圖1E）。

圖1 肺毛霉病患者治療前后胸部CT圖像Figure 1 Chest CT images of patient with pulmonary mucormycosis before and after treatment

2 討論

不同國家報道的肺毛霉病發(fā)病率差異較大，在歐美等發(fā)達國家發(fā)病率約為0.01/100 000～0.2/100 000[1-3]，發(fā)展中國家如印度發(fā)病率約為14/100 000[4]。劉又寧等[5]報道，474例肺部真菌感染患者中排前5位的病原體依次為曲霉、念珠菌、隱球菌、肺孢菌、毛霉，其中肺毛霉占2.1%。Patel等[6]報道毛霉病病死率高達61%，是一種嚴重的致死性疾病。患者多具有1個或多個危險因素，如糖尿病、惡性腫瘤、粒細胞缺乏癥、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、營養(yǎng)不良、使用糖皮質(zhì)激素或去鐵胺等，而糖尿病是最常見的高危因素[6-7]。肺毛霉病多為急性或亞急性起病，咯血和胸痛是突出的癥狀，與毛霉釋放的彈力酶樣蛋白水解酶極易侵犯血管有關(guān)。Feng等[8]的研究納入了92例肺毛霉病患者， 28.3%患者有咯血癥狀，因咯血致死的患者占死亡人數(shù)21.4%。本例患者有糖尿病，影像學進展極為迅速，可見反暈征，故應警惕真菌感染。肺毛霉病的胸部CT表現(xiàn)無特異性，常見表現(xiàn)為肺部多發(fā)結(jié)節(jié)（＞10個）、胸腔積液、肺梗死、“反暈征”[9]，肺毛霉病的影像中87%可出現(xiàn)“反暈征”[10]，但該征象并不具有特征性，可見于侵襲性肺曲霉病、繼發(fā)型肺結(jié)核、細菌性肺炎、隱源性機化性肺炎、間質(zhì)性肺炎、結(jié)節(jié)病、多血管炎性肉芽腫、肺腺癌和肺癌射頻治療和放療后改變、肺栓塞等[11]。肺毛霉病確診依賴于組織病理，該患者支氣管黏膜的病理最初誤診為“隱球菌”，經(jīng)外院會診才最終確診，說明臨床及輔助科室醫(yī)師對毛霉的認識尚不充分。肺毛霉病治療的關(guān)鍵為：①基礎疾病的治療，如控制血糖是本例患者治療的基礎。②抗毛霉治療，兩性霉素B及其脂質(zhì)體是被證明有確切療效的藥物，兩性霉素B使用劑量為0.75～1 mg·kg-1·d-1（起始劑量1～5 mg/ d），兩性霉素B脂質(zhì)體劑量為3～5 mg·kg-1·d-1[12]。該類藥物可發(fā)生過敏、靜脈炎、肝功能損害或低血鉀等不良反應，尤其累積劑量較大時可發(fā)生不可逆的腎功能損害，兩性霉素B脂質(zhì)體不良反應相對較小。該患者兩性霉素B從小劑量開始使用，逐漸增量，并采用微量靜脈泵持續(xù)輸注，延長輸注時間，整個過程未見肝腎功能損害。但患者出現(xiàn)嚴重低血鉀，及時發(fā)現(xiàn)并得以糾正。泊沙康唑可作為兩性霉素B序貫治療，口服劑量400 mg，2次/d，目前無標準療程，平均療程6個月[13]，需根據(jù)患者癥狀及影像學改變調(diào)整療程。該患者療程已超過6個月，臨床表現(xiàn)及影像學改善，故可繼續(xù)原方案治療。③由于毛霉進入呼吸道后，菌絲就會迅速向周圍組織擴散，對于病變局限的肺毛霉感染，在患者身體狀況允許的情況下可切除病變肺組織。尤其需要警惕的是，肺毛霉病患者可發(fā)生致死性大咯血，甚至在臨床各項指標好轉(zhuǎn)后突發(fā)大咯血死亡。

肺放線菌病目前尚無確切的發(fā)病率數(shù)據(jù)，該菌為厭氧或微需氧菌，多為混合感染的一部分。臨床進展相對緩慢，對包括青霉素類在內(nèi)的多種藥物均敏感，但療程較長，常規(guī)療程靜脈注射6～8周，序貫口服6～12個月，治愈率約為75.9%[14]。肺放線菌病的影像學亦無特異性，主要表現(xiàn)為實變、結(jié)節(jié)、空洞、磨玻璃影、胸腔積液等，與肺膿腫、肺結(jié)核、肺部腫瘤難以鑒別[15]。放線菌屬于兼性厭氧菌，培養(yǎng)陽性率低、加之抗生素的廣泛使用，臨床上檢出率較低。肺放線菌病的診斷需符合BALF中放線菌培養(yǎng)陽性或感染組織病理找到放線菌并結(jié)合臨床綜合判斷[16]。因厭氧條件下的 BALF標本難獲取，普通BALF暴露于空氣20 min后可出現(xiàn)假陰性，用于肺泡灌洗的0.9%氯化鈉溶液還可能抑制放線菌生長，故臨床上限制了BALF放線菌培養(yǎng)的應用，目前確診大多依賴于肺組織病理發(fā)現(xiàn)放線菌團，而支氣管鏡活檢標本為小樣本，病理結(jié)果常為非特異性的慢性炎癥，較難發(fā)現(xiàn)放線菌團，導致診斷率低。本病例雖然達不到確診的標準，但BALF的mNGS檢出放線菌序列，加用青霉素類藥物后病灶縮小，停藥后病灶增大，再次加用大劑量青霉素類藥物后病灶再次縮小，整個治療過程佐證了患者可能合并放線菌感染。放線菌幾乎都是混合感染的一部分，特別是與侵蝕艾肯菌、類桿菌屬或鏈球菌的混合感染，與肺曲霉合并感染也有少量報道[17]。陳娉娉等[18]的臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn)，肺放線菌感染鏡下可能存在支氣管病變表現(xiàn)（如狹窄、新生物或伴有膿性分泌物、息肉樣新生物、硫磺顆粒），患者2次病理均無腫瘤依據(jù)，且經(jīng)抗感染治療后支氣管鏡下表現(xiàn)及影像學有所改善，不排除“新生物”與放線菌感染有關(guān)。總體而言，肺放線菌病的診斷目前在臨床上仍是難題，mNGS是近年來逐漸應用于臨床的新型病原學檢測方法，在厭氧菌及放線菌的診斷上具有較好的價值[19-21]。

綜上所述，肺毛霉病急性病程，進展迅速，死亡率高，治療不當?shù)幕颊呖赡芩烙谥旅源罂┭?。糖尿病患者是這類特殊感染的高危人群，臨床及病理科、影像科醫(yī)師應提高對該病的認識。放線菌多為混合感染的一部分，診斷非常具有挑戰(zhàn)性，需要結(jié)合臨床、影像學、病原學及治療反應來綜合判斷。新型病原學診斷方法mNGS對于放線菌及厭氧菌的診斷有一定的優(yōu)勢，目前情況下可作為傳統(tǒng)病原學檢測方法有效的補充。