傅曉 張曉東 汪靜 關(guān)亞萍 宋森濤 李俊 孫燕 朱峰

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院消化內(nèi)科（上海200080）

經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）已被公認(rèn)為治療膽管結(jié)石、膽管良惡性狹窄的一種創(chuàng)傷性較小、經(jīng)濟(jì)有效的治療方法[1-4]。然而，由于解剖因素、相關(guān)器械等多種因素，即便是富有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師仍有5%的患者選擇性膽管插管困難（difficult selective biliary cannulation，DSBC），操作例數(shù)較少的醫(yī)院該比例可達(dá)18%[5]。ERCP術(shù)后急性胰腺炎（PEP）是ERCP 最常見的并發(fā)癥[6-7]。DSBC 因反復(fù)嘗試，插管時(shí)間明顯延長或?qū)Ыz多次進(jìn)入胰管，更容易導(dǎo)致PEP 以及中度重癥急性胰腺炎（MSAP），重癥急性胰腺炎（SAP）的發(fā)生[8]，甚至危及生命，尋找有效降低DSBC患者PEP 發(fā)生率的手段，能為該類患者的預(yù)后提供更可靠的保障。既往研究多為使用藥物或胰管支架預(yù)防PEP，本研究增加了藥物聯(lián)合胰管支架組，且研究對象選擇了DSBC 這一類PEP 高?；颊?，目前相關(guān)較大規(guī)模的臨床研究很少。本研究回顧性分析了我院自2018-2019年間采用不同方法對121例DSBC患者PEP的預(yù)防效果，為該類患者PEP的防治方法提供了可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究回顧性分析了自2018-2019年同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院消化內(nèi)科行ERCP手術(shù)的患者。所有患者術(shù)前均予以告知手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）患者年齡≥18歲；（2）ERCP術(shù)中出現(xiàn)DSBC；（3）隨訪時(shí)間＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）患者年齡＜18歲；（2）ERCP術(shù)中未出現(xiàn)DSBC；（3）術(shù)后3個(gè)月內(nèi)失訪；（4）既往有急性胰腺炎或慢性胰腺炎病史。DSBC 定義為包含以下因素：①插管次數(shù)≥5；②插管時(shí)間≥5 m；③導(dǎo)絲入胰管次數(shù)≥1[9]。

本研究中，共121例患者納入本次研究，其中生長抑素組37例（男17例，女19例），ERPD組41例（男20例，女21例），聯(lián)合組43例（男24例，女19例）。各組ERCP的指征中，膽總管結(jié)石的患者最多。生長抑素組患者平均年齡（61.2±12.0）歲，平均結(jié)石直徑（10.3±2.8）mm；ERPD組患者平均年齡（58.2±13.6）歲，平均結(jié)石直徑（11.6±3.2）mm；聯(lián)合組患者平均年齡（62.1±16.3）歲，平均結(jié)石直徑（10.8±2.9）mm。各組間在ERCP的指征、性別、年齡、結(jié)石大小等方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

1.2 治療方法

1.2.1 設(shè)備側(cè)視十二指腸鏡（Olympus GE260、TGF-260），單豬尾5Fr/5 cm 胰管支架（Cook）及其他ERCP 相關(guān)附件。

1.2.2 治療過程術(shù)中常規(guī)給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)觀察生命體征。按ERCP 常規(guī)操作進(jìn)行診療。術(shù)后處理：術(shù)后常規(guī)檢查3、24 h 血常規(guī)、血淀粉酶，并仔細(xì)觀察有無發(fā)熱、腹痛、腹脹等不適主訴，有無壓痛、反跳痛等陽性體征，懷疑PEP時(shí)行急診上腹部平掃CT 予以證實(shí)。所有患者術(shù)后均給予禁食、補(bǔ)液、抗感染等綜合治療。生長抑素組和聯(lián)合組患者均在術(shù)前給予6 mg 靜脈24 h 持續(xù)泵入。

表1 各組患者的臨床特征比較Tab.1 Comparison of the three groups of baseline characteristics

1.3 分組將入選患者分為ERPD組，生長抑素組和聯(lián)合組。其中，ERPD組于術(shù)中經(jīng)胰管導(dǎo)絲給予5 Fr/5 cm 單豬尾胰管塑料支架置入，同時(shí)無生長抑素維持治療；生長抑素組患者術(shù)前給予生長抑素6 mg 靜脈24 h 持續(xù)泵入；聯(lián)合組患者術(shù)中給予5 Fr/5 cm 胰管支架置入聯(lián)合術(shù)前給予生長抑素6 mg 靜脈24 h 持續(xù)泵入。所有患者術(shù)后24 h 內(nèi)均給予禁食、抗感染、營養(yǎng)支持等綜合治療。

1.4 觀察指標(biāo)回顧性分析所有入組患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況，重點(diǎn)包括PEP，高淀粉酶血癥的發(fā)生。術(shù)后所觀察并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：（1）PEP：ERCP術(shù)后3、24 h 血清淀粉酶活性增高≥正常值上限3倍，持續(xù)24 h，同時(shí)術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)腹痛。急性胰腺炎嚴(yán)重程度分類采用2012年基于國際共識的亞特蘭大分類和定義的修訂版[7]，分為MAP，MSAP和SAP；（2）高淀粉酶血癥：ERCP術(shù)后24h 血清淀粉酶活性增高≥正常值上限3倍，無急性胰腺炎的相關(guān)癥狀和體征。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示，行χ2檢驗(yàn)及Fisher 精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況分析所有納入研究患者均插管成功，其中膽總管結(jié)石取石成功率生長抑素組、ERPD組、聯(lián)合組分別為88.0%（22/25）、85.2%（23/27）、88.5%（23/26），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組間膽管擴(kuò)張和膽管癌患者均成功放置膽道塑料或金屬支架（P＞0.05）；SOD患者均成功行乳頭括約肌切開（P＞0.05）。生長抑素組插管≥5次患者12例，平均插管時(shí)間（6.2±3.2）min，進(jìn)入胰管≥1次患者10例；ERPD組插管≥5次患者9例，平均插管時(shí)間（8.1±2.9）min，進(jìn)入胰管≥1次患者15例；聯(lián)合組插管≥5次患者10例，平均插管時(shí)間（7.5±4.5）min，進(jìn)入胰管≥1次患者14例。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示三組間在插管≥5次患者例數(shù)，插管時(shí)間，進(jìn)入胰管≥1次患者例數(shù)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 各組患者手術(shù)情況比較Tab.2 Comparison of the three groups of procedure

2.2 除PEP之外的并發(fā)癥分析所有入組患者均未出現(xiàn)消化道穿孔、消化道出血等其他重大并發(fā)癥。生長抑素組和聯(lián)合組分別有1例膽道感染，2例感染患者均經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。

2.3 術(shù)后PEP發(fā)生率比較生長抑素組PEP 10例（27.0%），其中MSAP及SAP 共4例（10.8%）；ERPD組PEP 3例（7.3%），無MASP及SAP 發(fā)生；聯(lián)合組PEP 4例（9.3%），其中MSAP 1例（2.3%）。ERPD組及聯(lián)合組術(shù)后PEP 包括MASP及SAP 發(fā)生率明顯低于生長抑素組（P＜0.05）；但ERPD和聯(lián)合組對比PEP 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

2.4 術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生率比較高淀粉酶血癥生長抑素組、ERPD組及聯(lián)合組分別為5例（13.5%）、8例（19.5%）、6例（14.0%），三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

2.5 隨訪狀況比較本研究中，支架組及聯(lián)合組均成功置入胰管支架。ERCP術(shù)后2 周腹部平片顯示，ERPD組有30例患者胰管支架自行脫落，聯(lián)合組32例患者胰管支架自行脫落（P＞0.05），其余22例患者未能自行脫落的支架均在胃鏡下成功取出。術(shù)后3個(gè)月內(nèi)所有隨訪患者均未有新發(fā)的急性胰腺炎或膽道感染。

表3 各組PEP及高淀粉酶血癥發(fā)生率比較Tab.3 Incidence of PEP and Hyperamylasemia among three groups例（%）

3 討論

ERCP 由于低麻醉風(fēng)險(xiǎn)、微創(chuàng)、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于部分膽胰疾病的治療，其中絕大多數(shù)膽總管結(jié)石已經(jīng)首選ERCP治療，而選擇性膽管插管是ERCP 成功的關(guān)鍵[11]，由于多種因素臨床上不可避免會(huì)遭遇DSBC。目前研究表明ERCP術(shù)后PEP的發(fā)生率3.4%～13.1%不等[12-13]，而DSBC使得術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率尤其是PEP 明顯增高[14]。

歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)則將DSBC 定義為包含以下因素：（1）插管次數(shù)≥5；（2）插管時(shí)間≥5 m；（3）導(dǎo)絲入胰管次數(shù)≥1。造成困難的主要原因有解剖因素如壺腹周圍憩室（periampullary diverticula，PAD）、胃腸術(shù)后、腫瘤梗阻等以及操作醫(yī)師的水平。當(dāng)發(fā)生DSBC時(shí)，插管次數(shù)過多或插管時(shí)間明顯延長會(huì)導(dǎo)致十二指腸乳頭明顯水腫，導(dǎo)致胰液引流不暢；當(dāng)導(dǎo)絲進(jìn)膽管困難，會(huì)導(dǎo)致反復(fù)進(jìn)入胰管，少數(shù)膽胰管匯流異常者有時(shí)術(shù)者會(huì)注射少許造影劑進(jìn)一步明確區(qū)分膽胰管時(shí)即會(huì)造成胰管顯影，這些均可造成對胰管的機(jī)械性刺激甚至損傷。最近的一項(xiàng)研究表明[8]：意外的胰管操作是導(dǎo)致ERCP術(shù)后MSAP及SAP 唯一具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的因素，胰管內(nèi)造影及導(dǎo)絲反復(fù)進(jìn)入胰管所導(dǎo)致的胰管機(jī)械損傷是導(dǎo)致MSAP 至SAP的最重要的病理生理因素。

對于PEP的預(yù)防，目前主要有藥物和ERCP術(shù)中預(yù)防。（1）藥物預(yù)防主要有生長抑素或類似物、消炎痛栓劑等。生長抑素主要通過減少胰腺外分泌功能降低PEP 發(fā)生率，然而其確切療效卻一直存有爭議。有學(xué)者認(rèn)為生長抑素僅僅能降低術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生率，對PEP的預(yù)防并無明顯療效[15-16]。另有部分學(xué)者認(rèn)為長期預(yù)防性注射生長抑素僅可降低PEP 高危患者PEP和ERCP后腹痛的發(fā)生率，而低危PEP患者則不必使用[17]。消炎痛栓劑是近些年來被廣泛研究用來預(yù)防PEP的一種藥物，且有實(shí)驗(yàn)[18-19]證明其對高危PEP患者確實(shí)有效。但是由于其起效緩慢，仍未被廣泛應(yīng)用于臨床。（2）術(shù)中操作：目前應(yīng)用于預(yù)防PEP的術(shù)中操作主要是內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)（endoscopic naso-biliary drainage，ENBD）、ERPD、乳頭括約肌切開[15，20-23]。ERCP術(shù)中行ENBD或ERPD 可通過促進(jìn)胰液引流、降低胰管內(nèi)壓力、防止胰管開口處水腫從而降低PEP 發(fā)生率。然而ERPD 聯(lián)合術(shù)前生長抑素預(yù)防PEP是否更加優(yōu)越目前鮮有報(bào)道。

理論上生長抑素通過抑制胰腺外分泌功能，ERPD 通過暢通主胰管、促進(jìn)胰液引流、降低胰管內(nèi)壓力可以協(xié)同降低PEP的發(fā)生率。然而本研究結(jié)果表明：ERPD組及聯(lián)合組術(shù)后PEP 包括MASP及SAP 發(fā)生率明顯低于生長抑素組（P＜0.05）；但ERPD組和聯(lián)合組對比PEP 發(fā)生率并差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組間高淀粉酶血癥發(fā)生率也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示DSBC患者PEP的最主要原因仍是插管時(shí)間過長、導(dǎo)絲反復(fù)進(jìn)入胰管、造影劑進(jìn)入胰管等多因素導(dǎo)致胰管開口處水腫，胰液引流不暢及胰管的機(jī)械損傷，最終誘發(fā)急性胰腺炎。此時(shí)術(shù)前通過生長抑素抑制胰腺的外分泌功能作用極其有限，而ERPD 通過暢通胰管、促進(jìn)胰液引流、降低胰管壓力成為預(yù)防DSBC患者PEP的最佳選擇，一旦成功放置胰管支架，較少導(dǎo)致MASP及SAP的發(fā)生；相反，如果DSBC患者術(shù)中未能放置胰管支架，術(shù)前即便使用生長抑素，也不能降低術(shù)后MASP及SAP的發(fā)生率。本研究證實(shí)了這一點(diǎn)，即DSBC患者PEP的主要原因是胰管的機(jī)械梗阻和損傷，且是PEP的誘發(fā)因素；胰腺的外分泌功能激活可能為胰管梗阻后繼發(fā)的胰腺病理改變且在PEP 中的發(fā)病機(jī)制中作用有限，故術(shù)前使用生長抑素的預(yù)防作用有限，也并不能和ERPD 起協(xié)同作用，單獨(dú)ERPD 即可有效預(yù)防DSBC患者PEP的發(fā)生。胰管支架的置入雖然稍微延長了操作時(shí)間，但并未引起消化道出血、穿孔等重大并發(fā)癥的發(fā)生，膽道逆行感染也未見明顯增高。但本研究由于DSBC 情況下，術(shù)者顧慮PEP的發(fā)生，沒有不使用藥物或ERPD的空白對照，是不足之處。

可見，ERPD 可顯著降低ERCP 中DSBC患者PEP 包括MASP及SAP的發(fā)病率，大大提高操作的安全性，由于胰管支架放置長度為5 cm，術(shù)后部分患者一至兩周左右胰管支架會(huì)自行脫落，部分未脫落患者亦可在胃鏡下以異物鉗取出，方便可行，支架拔除后也未見高淀粉酶血癥或AP的發(fā)生。故臨床DSBC患者術(shù)中行ERPD是降低PEP的較佳手段，值得推廣，術(shù)前聯(lián)合給予生長抑素對PEP的預(yù)防并無協(xié)同作用。