王文巖，薛曉英

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院放療科，河北 石家莊 050000)

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，據(jù)美國腦腫瘤注冊中心統(tǒng)計，膠質(zhì)瘤約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的80%。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)分類將膠質(zhì)瘤分為WHO Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ、Ⅱ級為低級別，Ⅲ、Ⅳ級為高級別。低級別膠質(zhì)瘤(low grade glioma，LGG)雖然只占20%，其治療選擇受諸多因素影響。隨著對其研究的逐漸深入，循證醫(yī)學證據(jù)不斷積累，尤其是分子病理診斷在臨床實踐中的應用，各權(quán)威指南對低分級腦膠質(zhì)瘤臨床診療方案的推薦均做出相應更新，同時因為對低分級腦膠質(zhì)瘤的研究還很不深入，因此臨床診療的許多環(huán)節(jié)還存在爭議。本文擬對國內(nèi)外文獻及2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南、膠質(zhì)瘤放療中國專家共識(2017)、腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018年版)中低級別膠質(zhì)瘤診療中的關(guān)鍵內(nèi)容進行解讀，并對其中有爭議的問題進行分析探討。

1 診療流程概述

目前各權(quán)威指南推薦，對于臨床診斷，尤其是頭MRI影像學表現(xiàn)考慮低級別膠質(zhì)瘤患者，建議行最大范圍安全切除，如無法全切則行部分切除或活檢明確病理，術(shù)后48～72 h內(nèi)行MRI檢查評估切除程度，根據(jù)年齡、切除程度、分子分型、腫瘤大小等因素進行復發(fā)風險分層，根據(jù)分層的結(jié)果，低?；蚋呶＿x擇術(shù)后觀察或輔助放化療。從診療主線上看，過程很清晰，但在具體實施過程中諸多環(huán)節(jié)存在許多不確定性，甚至在各指南之間存在偏差。

2 最大范圍安全切除及切除程度評估

對于低級別膠質(zhì)瘤，手術(shù)仍然是重要的診斷和治療方法。手術(shù)的目的是為病理診斷和分級提供足夠的組織。最大范圍的安全切除可以延緩和預防腫瘤進展和復發(fā)。從生物學角度考慮亦支持低級別膠質(zhì)瘤全切。首先，腫瘤內(nèi)部可能含有高級別病灶，在較小的活檢標本中較難反應出。第二，全切可以降低腫瘤細胞去分化為更高級別星形細胞瘤的風險。第三，全切可以去除較大的腫瘤負荷，可能提高放療效果。基于上述因素，手術(shù)治療的原則是在保證患者生命安全及基本生活質(zhì)量的前提下盡最大可能切除腫瘤。

術(shù)后對切除程度的評估是十分必要的，因為手術(shù)切除程度與患者預后有直接關(guān)系。Smith等[1]回顧性研究216例低級別膠質(zhì)瘤患者手術(shù)切除程度對長期生存的影響，全切患者5年和8年總生存期(overall survival，OS)分別為98%和98%，切除范圍大于90%的患者為97%和91%，而切除范圍小于90%的為76%和60%，證明最大范圍的切除可顯著改善預后。Jansen等[2]長期隨訪110例低級別膠質(zhì)瘤術(shù)后觀察的患者，單因素分析顯示切除程度與無進展生存期(progression-free survival，PFS)、惡性轉(zhuǎn)化時間、OS相關(guān)，廣泛切除可延長進展和惡性轉(zhuǎn)化時間。因此及時地影像學評估切除程度對判斷預后非常重要，也成為低級別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)風險分組的重要依據(jù)，進而指導術(shù)后治療決策。其次，如果因腫瘤部位、大小等原因無法完全切除，術(shù)后評估可以幫助準確地判斷腫瘤殘留的位置、體積及與周圍正常組織的比鄰關(guān)系，有利于術(shù)后放療時準確勾畫靶區(qū)，制定有針對性的放療方案，提高術(shù)后輔助治療的效果。

手術(shù)創(chuàng)傷可能造成術(shù)后MRI的非特異性強化的高信號，干擾對腫瘤切除程度的準確判斷，因此術(shù)后MRI評估應在創(chuàng)傷修復引起的非特異性強化表現(xiàn)形成之前。Lescher等[3]證明術(shù)后非特異性增強發(fā)生在術(shù)后72 h之內(nèi)。Bette等[4]詳細研究在3T MRI掃描上膠質(zhì)瘤術(shù)后非特異性增強的模式和時間依賴性，結(jié)果顯示，增強發(fā)生在任何時期，甚至早在術(shù)后17 h就有發(fā)生，45 h后的增強效果顯著增強，建議術(shù)后3T的MRI應在術(shù)后45 h內(nèi)進行。2019年NCCN指南中建議術(shù)后復查頭MRI的時間由原來的72 h內(nèi)改為48 h內(nèi)，用以判斷切除程度，有助于放療靶區(qū)GTV的勾畫，并以此作為判定療效或腫瘤進展的基線。

3 低級別膠質(zhì)瘤的術(shù)后風險分層

手術(shù)的目的主要是治療，但同時還有第二個目的即明確診斷，包括分子病理診斷，以利于準確分層。一直以來，低分級膠質(zhì)瘤被認為是腦膠質(zhì)瘤中臨床生物學行為較為良性的亞組，但越來越多的證據(jù)顯示，同樣是Ⅱ級腦膠質(zhì)瘤，其生物學行為和臨床預后卻相差甚遠，有的患者能長期存活或具有較長的生存期，而部分患者卻表現(xiàn)為高度惡性的轉(zhuǎn)歸，甚至與多形性膠質(zhì)母細胞瘤相似。因此準確的復發(fā)風險評估并選擇性地給予不同的診療策略十分必要。

目前臨床應用的分層標準主要有美國的RTOG9802標準和歐洲的EORTC22844標準，具體內(nèi)容有所不同，從其預后的關(guān)系看均具有合理性。RTOG9802標準包括低風險特征為≤40歲和全切除；高風險特征為>40歲或次全切除。EORTC22844標準來自2002年P(guān)ignatti等[5]首次利用EORTC 22844試驗數(shù)據(jù)建立的低級別膠質(zhì)瘤風險預測模型，并通過EORTC 22845實驗數(shù)據(jù)進行驗證，最終將年齡≥40歲、星形細胞瘤、腫瘤最大徑≥6 cm、腫瘤跨中線和術(shù)前神經(jīng)功能受損5項指標確定為獨立預后因素，其中低風險組(包含0～2個危險因素)預后明顯優(yōu)于高風險組(包含3～5個危險因素)。

2種分層標準在實際工作中有各自的優(yōu)點和不足，對臨床治療均發(fā)揮重要的指導作用。但某些情況下可能出現(xiàn)同1個患者采用不同標準分層時出現(xiàn)不同的結(jié)果進而后續(xù)治療策略的選擇出現(xiàn)較大偏差。

隨著膠質(zhì)瘤分子檢測的開展，分子/遺傳特性對標準的組織學分析進行了補充，提供了更多的診斷和預后信息，甚至模糊了傳統(tǒng)的WHO高分級和低分級的劃分概念。大量研究表明，在Ⅱ～Ⅲ級膠質(zhì)瘤中，1p19q聯(lián)合缺失與改善PFS和OS相關(guān)[6]。同樣，IDH突變是Ⅱ～Ⅲ級膠質(zhì)瘤OS改善的良好預后標志[6]。因此，自2018.V2版NCCN指南中高危因素除>40歲或次全切除外，增加了其他需考慮的高危因素，包括腫瘤大小、神經(jīng)功能缺損及基因檢測IDH野生型，這一改動使其分層標準很大程度上與歐州標準高度相似，也避免了許多臨床決策的分歧。

2019年Franceschi 等[7]首次比較RTOG和EORTC分層標準的一致性，回顧性分析99例患者的性別、年齡、診斷時狀態(tài)、組織學、切除范圍、1p/19q缺失情況、MGMT甲基化狀態(tài)、ID H1/2突變狀態(tài)和手術(shù)后治療的數(shù)據(jù)，研究顯示2個標準的一致性較低(50.5%)，EORTC高危患者(n=41；41.4%)中，有40例(97.5%)符合RTOG的高危標準；EORTC低風險患者(n=58)中，只有10例(17.2%)符合RTOG的低風險，而48例(82.8%)屬于RTOG的高風險組；RTOG高風險患者(n=88)中，只有40例(45.5%)符合EORTC的高風險標準，在RTOG低風險患者中(n=11)，有10例(90.9%)屬于EORTC的低風險組；采用不同風險標準的臨床試驗是不可比較的。研究還分析了IDH-mut、1p/19q缺失情況、MGMT狀態(tài)、手術(shù)切除程度(活檢、部分切除、全切除)和術(shù)后治療情況(治療、隨訪)，在單因素分析中，IDH-mut狀態(tài)(IDH-mut 159.0與IDH-wt 32.1個月，P<0.001)、1p/19q缺失情況(聯(lián)合缺失193.6與非聯(lián)合缺失129.2個月，P=0.010)、切除程度(總切除211.0 個月、部分切除146.1個月，P=0.024；活檢83.7個月，P=0.014)不同，生存期差異有統(tǒng)計學意義，局部切除和活檢之間的存活率無顯著差異；在多變量分析中，僅IDH突變狀態(tài)被確認為死亡的危險因素。在2018年NCCN指南將風險分層調(diào)整后和歐洲指南的相似性大大提高，臨床策略的分歧也相應減小，但臨床情況復雜多變，在臨床實際中有時需要將2種標準結(jié)合使用，個體化分析，力爭更準確的判斷疾病風險并指導后續(xù)治療。

4 術(shù)后治療策略

4.1低風險組與高風險組 低風險組：無任何高危因素患者可選擇術(shù)后觀察，前5年每3～6個月復查頭MRI，以后每6～12個月復查。高風險組：對于有高危因素患者NCCN指南推薦術(shù)后放療+PCV化療(1類證據(jù))或放療+輔助替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化療(2A類證據(jù))或放療+同步輔助TMZ化療?？梢姼唢L險低級別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后最佳治療方法仍存在爭議，不同亞組預后不同，術(shù)后放化療選擇、放療+化療還是同步放化療也未做明確推薦。

4.2放射治療 放射治療是高風險低級別膠質(zhì)瘤治療的必要手段。在大型多中心隨機對照研究(EORTC22033-26033)中，對2005-2010年477例高風險(至少具備1個EORTC分層標準中危險因素，年齡>40歲，疾病進展，腫瘤最長徑>5 cm，腫瘤跨中線生長，神經(jīng)功能缺失)的LGG患者隨機分組，分別接受術(shù)后RT(50.4 Gy/28次)或TMZ劑量密度方案化療(75 mg/m221/28方案，12周期)，結(jié)果表明2組PFS差異無統(tǒng)計學意義(P=0.22)，OS均未達到(中位隨訪48個月)。但按照IDH、1p19q LOH等相關(guān)分子指標進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，IDHmt/1p19q non-LOH患者術(shù)后放療優(yōu)于術(shù)后TMZ(P=0.004 3)，更能從放療中獲益[8]。關(guān)于放療時機及劑量等以下進行詳細論述。

4.2.1放療時機 對于有高危因素的低級別膠質(zhì)瘤患者推薦盡早開始放化療。EORTC22845研究納入314例低級別膠質(zhì)瘤患者隨機接受早期和延遲放療(復發(fā)時治療)，結(jié)果顯示早期和延遲放療中位PFS分別為5.3年和3.4年(P<0.001)，中位OS分別為7.4年和7.2年，差異無統(tǒng)計學意義。但在1年時，早期放療組的癲癇發(fā)作控制的更好[9]。雖然關(guān)于放療時機的文獻不多，但依據(jù)腫瘤發(fā)展規(guī)律，對于高復發(fā)風險LGG患者放療應盡早實施[10]，《膠質(zhì)瘤放療中國專家共識(2017)》[11]推薦放療時間為術(shù)后4～8周為開始放療。

4.2.2放療靶區(qū) 2020.1版NCCN指南推薦GTV需依據(jù)術(shù)前術(shù)后MRI，結(jié)合FLAIR異常信號區(qū)域和T1增強序列定義GTV，CTV為GTV外擴1～2 cm。并新增建議復查新的MRI來制定放療計劃，因為質(zhì)量效應和細胞毒性水腫可能會發(fā)生變化。非強化腫瘤與血管源性水腫區(qū)分困難，可能需要咨詢神經(jīng)影像醫(yī)生以制定放療計劃?！赌z質(zhì)瘤放療中國專家共識2017》[11]推薦對于術(shù)后殘腔較大的將整個殘腔勾畫為GTV的一部分，而囊性腫瘤占位效應較大術(shù)后殘腔較小的則建議根據(jù)術(shù)后MRI和CT模擬顯示的殘腔勾畫GTV，不需要包全術(shù)前囊腔的范圍。

4.2.3放療劑量 NCCTG86-72-51研究低級別膠質(zhì)瘤患者203例(29例接受腫瘤全切術(shù)，71例接受腫瘤次全切除術(shù)，103例接受腫瘤活檢術(shù)，并將腫瘤切除程度作為隨機分層的變量之一)，高劑量組(64.8 Gy/36次)102例，低劑量組(50.4 Gy/28次)101例，中位隨訪時間為6.43年，高劑量組和低劑量組2年和5年的生存率分別為85%和64% 、94%和72%(P=0.48)，2年3～5級放射性腦壞死的發(fā)生率分別為5%和2.5%(P=0.04)[12]。EORTC22844研究379例，隨機分為高劑量組(59.4 Gy/6.6周)和低劑量組(45 Gy/5周)，中位隨訪時間74個月，高劑量組和低劑量組在5年OS(59%、58%,P=0.73)和PFS(50%、47%，P=0.94)，差異均無統(tǒng)計學意義。另外，根據(jù)腫瘤切除的程度分為3組(<50%、50～89%、90～100%)，3組分別占全組的45%、30%和25%，3組中高劑量放療均未帶來生存獲益[13]。上述研究提示提高劑量并未帶來生存獲益，但增加了放射性壞死的發(fā)生風險，但需要注意的是此2項研究是基于傳統(tǒng)的普放技術(shù)，且影像學評價為CT，因此低級別膠質(zhì)瘤高劑量放療是否獲益仍需進一步研究評價，包括現(xiàn)代放療技術(shù)以及MRI評估下的放療劑量與療效的關(guān)系。對于有明確腫瘤殘留的低級別膠質(zhì)瘤有研究認為高劑量放療可能有效，1項前瞻性Ⅱ期研究術(shù)后明確有殘留病灶的低級別膠質(zhì)瘤患者37例，評估超分割放療效果，術(shù)后放療采用腫瘤外擴2 cm給予55 Gy/50次、5周(α/β=10 Gy，EQD2=50.9 Gy)后，縮野至腫瘤外擴1 cm推量17.6 Gy/16次/1.5周(α/β=10 Gy，EQD2=16.3 Gy)(1.1 Gy，2次/d)，中位隨訪時間為121個月，10年OS率為67%，10年P(guān)FS率為62%，所有患者均未出現(xiàn)腦壞死[14]。另一項回顧性研究評估高劑量放療的療效，納入低級別膠質(zhì)瘤患者107例，分為術(shù)后放療劑量≤50 Gy組和>50 Gy組，2組的中位生存期分別為16.5個月和109.2個月，多因素分析顯示，放療劑量與預后相關(guān)，對于部分切除的低級別膠質(zhì)瘤患者，放療劑量大于50 Gy可能會使患者獲益[15]。

目前，NCCN指南推薦放療總劑量為45～54 Gy，1.8～2.0 Gy/次[9,12-13]。《膠質(zhì)瘤放療中國專家共識2017》推薦有殘留病灶的放療劑量大于50 Gy[11]。Ceccarelli等[16]對1 122例彌漫性Ⅱ～Ⅳ級膠質(zhì)瘤的全基因組序列分析表明，IDH野生型低級別膠質(zhì)瘤與IDH野生型膠質(zhì)母細胞瘤有相似的生存結(jié)果。因此，自2018.V2版起，NCCN指南就推薦對于IDH野生型的低級別膠質(zhì)瘤患者，可考慮將放療劑量增加至59.4～60 Gy。

4.3化學治療 化療并非低級別膠質(zhì)瘤傳統(tǒng)的一線核心治療手段。多項研究表明，1p19q與膠質(zhì)瘤的化療療效相關(guān)，有1p19q缺失的患者更能從化療中獲益。因此，對于1p19q聯(lián)合缺失的WHOⅡ級膠質(zhì)瘤，可優(yōu)先考慮化療(Ⅰ、Ⅱ級證據(jù))。

WHOⅡ級膠質(zhì)瘤經(jīng)典的化療方案是PCV方案[甲基芐肼60 mg·m-2·d-1PO d8～21+洛莫司汀110 mg·m-2·d-1PO d1+長春新堿1.4 mg/m2，后者最大2 mg]，來自于RTOG 9802。該研究是評估低級別腦膠質(zhì)瘤化療療效的Ⅲ期臨床研究，評估了新診斷的幕上WHOⅡ級膠質(zhì)瘤患者輔助RT與RT后6個周期PCV的療效，有高危因素的Ⅱ級膠質(zhì)瘤患者應用PCV后PFS和OS均有顯著改善[17]。中位生存時間由7.8年增加到13.3年(P=0.02)，10年生存率由40%提高到60%。亞組分析顯示，除星形細胞瘤患者外，所有亞組的OS均有統(tǒng)計學上的顯著改善。但這一三聯(lián)方案的毒性也較為突出，3級或4級不良事件(特別是中性粒細胞減少、胃腸紊亂和疲勞)的發(fā)生率明顯增高[17]。值得注意的是，入組患者KPS評分為90～100分，中位年齡約為40歲。PCV在年齡較大或KPS評分差的患者中可能難以耐受。

因此，一些探索TMZ方案的研究逐漸展開，部分獲得肯定療效，TMZ的有效性至今缺乏高級別證據(jù)支持。一項關(guān)于高風險Ⅱ級膠質(zhì)瘤的Ⅱ期前瞻性多中心單臂臨床試驗(RTOG0424)納入高風險患者129例，且至少具備3個EORTC分層標準中相關(guān)危險因素，結(jié)果顯示RT聯(lián)合TMZ的有效性，其3年OS率73.1%，高于歷史對照的54%[10]，但是由于歷史對照包括早期使用不同RT方案治療的患者，因此需要Ⅲ期前瞻性隨機對照臨床試驗數(shù)據(jù)以確定放療后使用 TMZ與PCV療效是否相當。ALLIANCE-N0577-CODEL試驗是一項正在進行的前瞻性研究，該研究將LGG患者隨機分為放療+PCV組和放療+同步和輔助TMZ組，但這項研究僅入組1p/19q聯(lián)合缺失的患者，預計7～10年內(nèi)不會有結(jié)果，期待其結(jié)果對1p/19q聯(lián)合缺失的低級別膠質(zhì)瘤患者的最佳化療方案選擇提供高級別證據(jù)。

對于有高危因素的低級別膠質(zhì)瘤患者，2020.1版NCCN指南推薦首選化療方案包括：PCV(1類推薦)，輔助TMZ(2A類推薦)，同步和輔助TMZ(2A類推薦)。

4.4放療聯(lián)合化療 Buckner等[17]2016年在新英格蘭雜志上公布RTOG9802的長期隨訪結(jié)果，中位隨訪時間11.9年，結(jié)果顯示低級別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合化療較單純放療可顯著延長中位總生存達5.5年(13.3年、7.8年)，10年P(guān)FS提高30%(51%、21%)，顯著提高10年總生存率達20%(60%、40%)。上述RTOG 0424 研究采用三維適性放療技術(shù)進行照射54 Gy/30次并進行TMZ同步及12個周期續(xù)貫化療，3年OS為73.1%顯著高于歷史數(shù)據(jù)中采用單純放療的54%(P<0.001)[10]。綜上可見，對于高風險WHOⅡ級膠質(zhì)瘤，放療是必要手段，可選擇放療+輔助化療(Ⅰ級證據(jù))。但對于放化療聯(lián)合是序貫還是同步放化療更佳，目前尚不明確。

5 膠質(zhì)瘤治療及隨訪中的影像學評價

影像學評價對于腦膠質(zhì)瘤的各個治療環(huán)節(jié)都非常重要，是制定治療決策的重要依據(jù)。CT掃描雖然便捷、易行，但因其在顱內(nèi)腫瘤顯像方面存在突出弱勢，非特殊需要并不常規(guī)推薦。MRI能清晰顯示腦組織結(jié)構(gòu)，同時對各種顱腦腫瘤影像學診斷具有很高的辨識度，成為顱腦腫瘤診斷及腦膠質(zhì)瘤治療和隨訪過程中影像學評價的主要且通常是首選的影像學技術(shù)。

一般來說，MRI平掃聯(lián)合增強掃描能解決多數(shù)患者的評估問題，當存在疑惑時，比如區(qū)別腫瘤性病變和良性病變、鑒別治療后改變和腫瘤復發(fā)等，通常除了進行常規(guī)磁共振掃描外，還需選擇某種或某些磁共振功能成像序列，包括MRS、DWI和PWI等進行仔細鑒別。必要時采用生物成像技術(shù)PETCT如11C-MET PET掃描協(xié)助判斷。

腦膠質(zhì)瘤治療后療效評價目前仍推薦采用RANO標準[18-19]，該標準將發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、用藥情況等諸多因素納入其中進行綜合評價。即便如此仍存在局限性，比如可能不適合用于免疫治療后的評價[20]。見表1。

表1 膠質(zhì)瘤治療后療效評價的RANO標準

6 腫瘤進展與假性進展的鑒別

區(qū)分腫瘤進展和治療后改變，即所謂假性進展是腦膠質(zhì)瘤診療中的療效評估和隨訪時判斷是否復發(fā)經(jīng)常遇到的重要問題，顱內(nèi)腫瘤所處的解剖位置特殊，不便于反復活檢，所以準確判斷真假進展成為制定治療決策的關(guān)鍵。及時識別假性進展可能會避免不必要的二次手術(shù)或不必要放療及藥物治療。

普通的平掃和增強MRI能提供許多信息，但在鑒別真假進展方面，由于兩者在平掃和增強MRI序列缺乏特異性影像學表現(xiàn)，往往難以區(qū)分，多模態(tài)MRI和PET/CT對于鑒別復發(fā)和放射性壞死有一定幫助。MRS對非腫瘤、腫瘤、放射性壞死的鑒別及腫瘤分級有一定幫助，Cho峰和Cho/NAA比值的升高與病變區(qū)域腫瘤級別正相關(guān)，通常可以清楚地區(qū)分出純腫瘤還是純壞死，但是很難通過MRS鑒定具有混合成分的區(qū)域[21]。病變區(qū)域DWI高信號區(qū)域常提示腫瘤細胞密度較高，相應的ADC值可量化水分子在細胞水平上的遷移率，具有區(qū)分壞死、水腫和復發(fā)性腫瘤的潛力，細胞密度較高的區(qū)域的ADC值降低[21]；PWI高灌注區(qū)域提示血容量及血流量增多，可能為復發(fā)病變。上述成像技術(shù)均有利于真假進展的識別，某些情況下，需要多個功能序列綜合考慮評價。必要時有條件者可以選擇11C-MET PET，其評估準確度高于MRI，腫瘤復發(fā)部位11C-MET代謝活性增高。真假進展的影像學差異具體見表2[19]。

某些藥物對于MRI成像有一定影響，因此在影像識別時需要了解其用藥情況進行綜合考慮。比如激素和血管生成藥物均可對MRI影像學表現(xiàn)產(chǎn)生影響。需要注意的是，影像學雖然在鑒別真假進展方面具有舉足輕重的地位，但仍然不能成為獨立的鑒別手段，需要聯(lián)合發(fā)生的時間、臨床表現(xiàn)、是否應用激素及血管靶向藥物等進行綜合判斷。

表2 腫瘤復發(fā)、假性進展和遠期放射性腦壞死鑒別

7 復發(fā)膠質(zhì)瘤的治療

低分級腦膠質(zhì)瘤患者的復發(fā)率仍很高，其治療也較為復雜，需要多學科參與，推薦MDT診療模式。在診斷復發(fā)之前，需與假性進展和放射性壞死進行鑒別，病理診斷仍然是“金標準”，不能獲得病理診斷者需參照RANO標準，經(jīng)過MDT討論進行判斷。其治療則需要根據(jù)復發(fā)部位、腫瘤大小、前期治療情況等經(jīng)過MDT討論個體化實施。

7.1手術(shù)治療 二次手術(shù)對于復發(fā)膠質(zhì)瘤患者是否有生存獲益，目前尚缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)。中國版指南(2015指南)中推薦對于KPS評分>70分、腫瘤位于非功能區(qū)、腫瘤體積適中、復發(fā)距離初始手術(shù)時間較長(腫瘤復發(fā)時間較短說明腫瘤惡性表型較強、對于各種治療反應差)者可考慮再次手術(shù)，手術(shù)應在保障神經(jīng)功能狀態(tài)前提下盡量做到復發(fā)腫瘤最大程度切除，以獲得較好的PFS和OS。

7.2再程放療 低級別膠質(zhì)瘤復發(fā)再程放療的研究多為回顧性小樣本研究，缺乏前瞻性研究證據(jù)，復發(fā)膠質(zhì)瘤選擇再程放療需要考慮諸多因素，較好的KPS、不在功能區(qū)、病變較小與更好的OS有關(guān)，還需要考慮初始放療的劑量、與初始放療的間隔時間等，選擇合適的患者進行再程放療。建議經(jīng)多學科討論、個體化謹慎實施。

7.3系統(tǒng)治療 目前對于復發(fā)后膠質(zhì)瘤的化療尚無標準方案，NCCN指南及《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018版)》[19]均推薦：①放療加輔助PCV治療；②放療加TMZ輔助治療；③同步放化療加TMZ輔助治療；④對于以往沒有使用過TMZ的患者還可使用 TMZ；⑤洛莫司汀或卡莫司汀單藥治療；⑥PCV 聯(lián)合方案治療；⑦以卡鉑或者順鉑為基礎的化療方案。

8 總結(jié)與展望

低級別膠質(zhì)瘤診療的指南推薦仍以手術(shù)為主，術(shù)后依據(jù)多種因素評估進行復發(fā)風險分組，并對高風險組患者進行后續(xù)的輔助放療和化療。但腦膠質(zhì)瘤分子特征與預后和療效的相關(guān)性顯著，低分級腦膠質(zhì)瘤存在很大的異質(zhì)性，單一籠統(tǒng)的臨床診療路徑可能并不適合所有患者。隨著研究的深入，其亞組劃分將更加細化，并依之形成更有針對性的個體化治療策略。