胡毅娜，趙琰，丁濤

（江西省婦幼保健院輔助生殖中心，南昌 330006）

多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrome,PCOS) 是育齡婦女最常見的生殖內(nèi)分泌和代謝紊亂性疾病之一[1,2]，在臨床上以雄激素過高、胰島素抵抗、 高胰島素血癥及高黃體生成素等臨床或生化表現(xiàn),其發(fā)病率高達(dá)6%-21%。盡管大多數(shù)PCOS女性可通過手術(shù)或促排卵藥物誘發(fā)排卵， 進(jìn)而獲得妊娠，但仍有至少20%的PCOS 女性需要采用輔助生殖技術(shù),比如體外受精-胚胎移植 (IVF-ET) 技術(shù)來獲得妊娠[3]。 PCOS 的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，近年來研究表明， 胰島素抵抗及高胰島素血癥在其發(fā)生發(fā)展中起重要作用[4]。 研究顯示卵巢除產(chǎn)生卵子、分泌激素外，還介導(dǎo)與胰島素相關(guān)的信號蛋白和代謝酶，因此多囊卵巢綜合征患者多存在胰島素抵抗以及糖代謝異常。二甲雙胍可以使機(jī)體對胰島素的敏感性增強(qiáng)，其通過提高PCOS 患者組織細(xì)胞對胰島素的敏感性， 達(dá)到改善生殖功能的目的。相較于2009 年的診治指南，2013 年美國內(nèi)分泌協(xié)會和美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）對于PCOS 的指南進(jìn)行了更新，但PCOS 中二甲雙胍的應(yīng)用沒有較大的改變[5]。 對于使用二甲雙胍干預(yù)性治療PCOS不孕婦女的利弊目前仍存在爭議。本研究通過分析2017 年 1 月-2018 年 12 月我院收治的 118 例PCOS 患者行IVF 治療的臨床資料，旨在探討二甲雙胍的治療效果和安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017 年 1 月-2018 年 12 月 ，選取在我院生殖中心進(jìn)行IVF-ET 治療的118 例PCOS患者，年齡 25-40( 33.4±2.3)歲，符合 PCOS 鹿特丹(PCOS Rotterdam)診斷標(biāo)準(zhǔn)(2003 修訂)，即以下 3項標(biāo)準(zhǔn)中的2 項：(1)稀發(fā)排卵或無排卵；(2)高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)(如多毛、痤瘡等)；(3)超聲檢查顯示雙側(cè)卵巢均有≥12 個且直徑2-9 mm 的小卵泡，即卵巢多囊樣改變，和(或)卵巢體積增大(每側(cè)＞10ml)。 排除高雄激素血癥的其他原因(如高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、雄激素分泌性腫瘤、21 羥化酶缺乏性非典型腎上腺皮質(zhì)增生和外源性雄激素應(yīng)用等)。 排除對象：近3 個月服用過激素類藥物，宮腔粘連，子宮畸形等婦科異常，內(nèi)科性疾病如心血管系統(tǒng)疾病，高血壓，甲狀腺功能異常等，因輸卵管性因素或男性因素造成不孕的患者。 將118 例患者， 按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與二甲雙胍治療組，觀察組患者不給藥，在IVF-ET 治療前3 個月行生活方式調(diào)整，科學(xué)控制飲食，控制每日總攝入量，高蛋白，低碳水化合物低熱量飲食，每日堅持運(yùn)動； 二甲雙胍治療組于IVF 前3 個月月經(jīng)周期第3 天開始, 除以上調(diào)整同觀察組患者外，口服二甲雙胍 （格華止）500mg/次, 3 次/d 直至移植后12d。

1.2 治療方案 應(yīng)用超長方案于月經(jīng)來潮第2-3天給予促性腺激素激動劑 （GnRHa）3.75mg 降調(diào)節(jié)，28-35d 后查B 超及血激素水平， 達(dá)降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用促性腺激素(Gn)制劑進(jìn)行控制性超促排卵，至卵泡成熟（超聲實(shí)時顯像見雙卵巢內(nèi)有2 個以上卵泡直徑大于18mm）時，予艾澤250μg 扳機(jī)，36h 后行取卵手術(shù)， 于取卵日開始常規(guī)黃體支持。移植后12d 測血β-HCG，移植后 30d 陰道B 超檢查見孕囊者，視為臨床妊娠。 妊娠12 周內(nèi)流產(chǎn)定義為早期流產(chǎn)。

1.3 觀察指標(biāo) 本研究所有患者均及時進(jìn)行隨訪，觀察指標(biāo)包括：⑴治療前后BMI 變化。⑵治療前后血內(nèi)分泌激素變化，包括促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇（E2）、血清泌乳素(PRL)、睪酮(T)。 ⑶治療前后糖代謝指標(biāo)變化情況，包括空腹血糖(GLU)和空腹胰島素(FINS)。 ⑷ IVF 治療的臨床與實(shí)驗室各項參數(shù)，包括Gn 總量和Gn 天數(shù)、獲卵數(shù)、2PN 受精率、OHSS 發(fā)生率、 臨床妊娠率、流產(chǎn)率、種植率、多胎率、出生率、早產(chǎn)率、低體重兒發(fā)生率、平均出生孕周及出生兒體重等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計，計數(shù)資料以率(%)描述，率的比較采用χ2檢驗，計量資料用(±s)表示，并進(jìn)行方差齊性檢驗，根據(jù)結(jié)果應(yīng)用方差分析或配對t 檢驗，P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前后相關(guān)指標(biāo)變化 觀察組共收集病例66 例，治療組52 例，兩組患者在干預(yù)前各項指標(biāo)包括年齡、BMI、血激素及血糖、胰島素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;干預(yù)后兩組的BMI、LH、T 等指標(biāo)水平均降低，治療組的血LH，T 水平及FINS 明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。 見表1，表2 及表3。

表1 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

表1 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

觀察組 治療組 P BMI（kg/m2）FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pg/ml)PRL(ng/ml)T(ng/dl)GLU(mmol/L)FINS(mU/L)26.4±2.1 5.9±1.6 8.8±4.7 45.7±53.4 16.3±10.7 42.8±21.1 5.3±1.1 19.8±8.9 27.1±3.0 5.7±1.3 7.4±5.2 30.6±14.8 16.7±10.8 41.4±18.6 5.4±1.3 22.6±9.0 0.16 0.51 0.17 0.06 0.85 0.72 0.69 0.1

表2 觀察組治療前后相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

表2 觀察組治療前后相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

觀察組（66 例） 治療前 治療后 P BMI（kg/m2）FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pg/ml)PRL(ng/ml)T(ng/dl)GLU(mmol/L)FINS(mU/L)26.4±2.1 5.9±1.6 8.8±4.7 45.7±53.4 16.3±10.7 42.8±21.1 5.3±1.1 19.8±8.9 24.5±2.0 5.9±1.5 8.5±4.5 46.5±12.2 19.1±12.1 42.3±19.1 5.2±1.3 14.6±3.4 0.079 0.52 0.001*0.24 0.17 0.64 0.57 0.002*

2.2 兩組患者IVF 相關(guān)參數(shù)比較 治療組HCG 日E2 水平、流產(chǎn)率明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；OHSS 發(fā)生率低于觀察組（P＞0.05），臨床妊娠率高于對照組（P＞0.05），出生率顯著高于對照組（P＜0.05）。 兩組均無畸形兒出生。 見表4。

3 討論

二甲雙胍是一種高效安全的雙胍類降糖藥，于1994 年首次提出二甲雙胍有利于改善PCOS 患者的生殖及代謝異常。 目前在臨床上，二甲雙胍被認(rèn)為是目前較理想的胰島素增敏劑， 研究顯示二甲雙胍可改善組織代謝功能[6]，提高排卵率和臨床妊娠率以及改善子宮內(nèi)膜的代謝功能及容受性[7]。

表3 治療組治療前后相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

表3 治療組治療前后相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

治療組（52 例） 治療前 治療后 P BMI（kg/m2）FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pg/ml)PRL(ng/ml)T(ng/dl)GLU(mmol/L)FINS(mU/L)27.1±3.0 5.7±1.3 7.4±5.2 30.6±14.8 16.7±10.8 41.4±18.6 5.4±1.3 22.6±9.0 25.7±2.8 5.9±1.6 7.1±4.8 42.4±11.37 15.3±14.2 37.7±15.4 5.3±1.1 15.0±3.9 0.038*0.51 0.001*0.73 0.34 0.001*0.39 0.001*

表4 兩組患者IVF 相關(guān)參數(shù)比較

近些年來,隨著社會環(huán)境和人們生活方式的不斷變化,肥胖型PCOS 發(fā)病率也在不斷增高。 可以看到本研究中兩組PCOS 患者的平均BMI 值均已達(dá)到WHO 肥胖標(biāo)準(zhǔn)， 一項Meta[8]分析顯示PCOS患者通過生活方式的調(diào)整，降低5%-10%體重后即可減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀，改善高血糖、高血脂和胰島素抵抗等內(nèi)分泌異常，增加受孕率、降低流產(chǎn)率及心血管疾病發(fā)生率。 本項研究中PCOS 患者經(jīng)過飲食運(yùn)動減重訓(xùn)練后BMI 值有下降趨勢,加用二甲雙胍治療的PCOS 患者BMI 下降趨勢更加明顯，治療前后有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.038），這和雙胍類降糖藥即二甲雙胍可通過影響脂肪合成，抑制瘦素分泌，增強(qiáng)其受體對瘦素的敏感性以及對食欲的抑制作用來降低患者體重有關(guān)。 兩組患者血LH 值及T 值均有下降，尤其是二甲雙胍治療組， 這可能與二甲雙胍降低外周組織對胰島素的抵抗，抑制卵巢細(xì)胞及腎上腺細(xì)胞色素活性，減少雄激素的合成，增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性，同時負(fù)反饋的減少性腺軸分泌LH 有關(guān)[9,10]。

兩組患者均運(yùn)用超長方案小劑量Gn 啟動[11]，其中二甲雙胍治療組Gn 總量與Gn 天數(shù)多于觀察組， 考慮可能跟二甲雙胍組治療后BMI 高于觀察組有關(guān) （25.7±2.8 vs 24.5±2.0）。 PCOS 患者在 IVF治療中均有較高的OHSS 發(fā)生風(fēng)險，其病理生理學(xué)基礎(chǔ)可能是胰島素抵抗增加了血管內(nèi)皮生長因子水平。一項針對9 個RCT 的Meta[12]分析顯示PCOS患者在接受IVF 助孕前或助孕中聯(lián)用二甲雙胍，可以提高臨床妊娠率，降低OHSS 發(fā)生率，推測可能是通過降低高胰島素血癥、 減少血管內(nèi)皮生長因子的生成以及影響E2 水平實(shí)現(xiàn)的。 本研究中經(jīng)過二甲雙胍干預(yù)后的治療組在HCG 日E2 水平上及獲卵數(shù)上均是低于觀察組的，中重度OHSS 發(fā)生率也低于觀察組（3.8% vs 4.5%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義， 推測可能是由于入組患者均沒有表現(xiàn)出明顯的胰島素抵抗有關(guān)。 本實(shí)驗中二甲雙胍治療組臨床妊娠率高于觀察組，出生率高于觀察組，流產(chǎn)率明顯低于觀察組,這與隨機(jī)試驗結(jié)果顯示二甲雙胍顯著降低流產(chǎn)和OHSS 的發(fā)生率的結(jié)論是一致，但兩組的優(yōu)質(zhì)胚胎率無差異， 推測二甲雙胍并不能提高卵子及胚胎質(zhì)量,其有可能是通過改善患者胰島素抵抗，改善宮腔，有利于胚胎種植和維持妊娠，提高臨床妊娠率[13,14]。

目前針對于二甲雙胍應(yīng)用于PCOS 患者治療的大多數(shù)研究是將二甲雙胍作為輔助藥物與其他藥物聯(lián)用，臨床證據(jù)相對不足，不足以支撐其作為一線用藥治療PCOS，但二甲雙胍作為抗糖尿病藥物在一些個體化輔助治療PCOS 是必要的，甚至是必須的。 通過本項研究可以提示在IVF/ICSI 助孕前或助孕中進(jìn)行二甲雙胍的干預(yù)性治療是可以改善PCOS 患者最終妊娠結(jié)局的， 二甲雙胍對接受IVF 的PCOS 患者是安全有益的輔助用藥，但由于在PCOS 患者的胚胎層面上似乎并沒有看到明顯的差異， 我們猜測二甲雙胍是否可能是通過改善子宮層面例如提高內(nèi)膜容受性，降低流產(chǎn)率，以及降低與OHSS 發(fā)生相關(guān)的一些細(xì)胞因子等因素來提高出生率，改善患者的妊娠結(jié)局，但這其中涉及的具體機(jī)制還不明確， 需要進(jìn)行進(jìn)一步深入研究和臨床實(shí)踐。