田興國(guó) ，胡江海 ，梁潔 ，何艦

（江西省上饒市婦幼保健院1.中醫(yī)兒科；2.藥劑科，上饒 334000）

手足口病 (hand-foot-mouth disease，HFMD)是 一種由病毒感染引起的，以發(fā)熱、皮疹為臨床表現(xiàn)的常見(jiàn)傳染性疾病，好發(fā)于嬰兒及兒童，一年四季均可發(fā)病[1]。 其中重癥手足口病可累及患兒神經(jīng)中樞，合并腦膜腦炎、腦炎或腦脊髓炎，臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、呼吸困難、肺間質(zhì)水腫、難治性休克，甚至可迅速導(dǎo)致患兒死亡[2]。 我國(guó)衛(wèi)健委將手足口病列為大陸通報(bào)的丙類傳染病之一， 臨床上日益受到關(guān)注，是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一。 近年來(lái)有部分研究報(bào)道，對(duì)重癥手足口病，中藥具有較好的臨床療效[3]。 也有研究報(bào)道選用復(fù)合中成藥配方中西醫(yī)結(jié)合治療重癥手足口病， 具有潛在的抗炎和增強(qiáng)免疫功能的作用機(jī)制，能減輕患兒的炎癥狀態(tài)，效果優(yōu)于目前的常用治療方案[4]。 但上述試驗(yàn)的規(guī)模均較小，不足以廣泛影響臨床實(shí)踐。 因此，中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)重癥手足口病的價(jià)值及對(duì)其具體的作用機(jī)制均不是特別明確。 本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究， 以期評(píng)估中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)小兒重癥手足口病療效及生化指標(biāo)的影響， 并比較患兒的住院時(shí)間和住院總花費(fèi)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究方法， 選擇自 2018 年 1 月 1 日-2019 年 12 月 31日在江西省上饒市婦幼保健院中醫(yī)兒科住院的重癥手足口病患兒。 入組標(biāo)準(zhǔn)：⑴按《2010 版手足口病診療指南》（后簡(jiǎn)稱《指南》）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，確診為重癥手足口??；⑵重癥表現(xiàn)出現(xiàn)在24h 以內(nèi)；⑶年齡12 個(gè)月-13 歲的兒童； 患兒或直系親屬知情同意參加研究，并簽署同意書(shū)。 本研究在江西省衛(wèi)健委立項(xiàng)后， 報(bào)上饒市婦幼保健院醫(yī)院倫理委員會(huì)同意并備案。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 年齡＜1 歲；⑵入組前已接受了其他治療；⑶患兒合并其他病毒感染；⑷對(duì)所使用中藥存在過(guò)敏者； ⑸住院時(shí)間預(yù)計(jì)小于3d 的患兒。

1.3 治療方法 所有患兒家長(zhǎng)簽字納入研究后，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。 對(duì)照組按照《指南》給予相應(yīng)的抗病毒、抗感染、對(duì)癥支持等常規(guī)治療；研究組在同樣的治療方案基礎(chǔ)上加予中藥羚角鉤藤湯治療(江蘇省江陰市天江藥業(yè)有限公司)，配方如下：羚羊角粉0.15g（溫水沖服），生大黃、炒梔子、全蝎、天麻和黃連各5g，鉤藤、菊花、生薏苡仁和白僵蠶各10g，生石膏和生牡蠣各15g。采用中藥免煎劑，分兩次口服，1 劑/d，連服3d。

1.4 監(jiān)測(cè)指標(biāo)及方法

1.4.1 生化指標(biāo) 入組時(shí)及治療第3 天后兩組患兒均靜脈采血ELISA 法查血清去甲腎上腺素水平（NE）、磷酸肌酸激酶（CK）水平、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平和乳酸脫氫酶（LDH）水平。

1.4.2 療效指標(biāo) 觀察兩組患兒入組后3、5d 的治療有效率和治愈率。 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[6]擬定：治愈：體溫恢復(fù)正常，皮疹消退，口腔 潰瘍愈合；好轉(zhuǎn)：體溫正常，皮疹減少，口腔潰瘍部分痊愈；無(wú)效：仍發(fā)熱，皮疹及口腔潰瘍無(wú)變化。

1.4.3 住院其他指標(biāo) 記錄兩組患兒的住院時(shí)間及住院總花費(fèi)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 以SPSS21.0 軟件包對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理， 對(duì)呈正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。 均數(shù)間的比較采用 t 檢驗(yàn)，若P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 入選人群 最終有62 例臨床診斷的重癥手足口病患兒納入本研究，其中男33 例，女29 例，入選患兒年齡2-13 歲，其中納入研究組（中西醫(yī)結(jié)合組）的患兒34 例，對(duì)照組的患兒28 例，兩組患兒的性別、年齡、體重等一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比較性。

2.2 兩組患兒的 NE 水平、CK 水平、CK-MB 水平及LDH 水平比較 兩組患兒入組時(shí)（T0 時(shí)間點(diǎn)）的NE 水平、CK 水平、CK-MB 水平和 LDH 水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（見(jiàn)表1）。 入組后 3d（T1 時(shí)間點(diǎn)）：同對(duì)照組對(duì)比，研究組患兒的NE 水平、CK水平、CK-MB 水平和LDH 水平均明顯降低（P＜0.05）。 見(jiàn)表2。

表1 兩組患兒 T0 時(shí)間點(diǎn) NE、CK、CK-MB、LDH 的水平比較(±s,n)

表1 兩組患兒 T0 時(shí)間點(diǎn) NE、CK、CK-MB、LDH 的水平比較(±s,n)

組別 n NE (ng/L) CK (IU/L)對(duì)照組研究組28 34 t P 498.5±63.8 512.3±83.5-0.718 0.475 212.8±33.1 231.2±39.4-1.965 0.054 CK-MB (IU/L)46.4±11.4 51.2±14.7-1.412 0.163 LDH (IU/L)342.8±103.1 375.5±128.8-1.087 0.282

2.3 兩組患者治療后 3d（T1 時(shí)間段）和 5d（T2 時(shí)間段）有效率和治愈率比較 研究組患兒T1、T2 時(shí)間段的治療有效率和治愈率均明顯高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患兒的住院時(shí)間和住院總費(fèi)用比較 同研究組對(duì)比，對(duì)照組患兒的住院時(shí)間(d: 5.9±2.3 VS 4.5±2.0，P=0.013）， 住院總花費(fèi) (元：1828.7±278.9 VS 1681.5±259.7，P=0.036) 均明顯升高。 見(jiàn)表4。

表2 兩組患兒 T1 時(shí)間點(diǎn) NE、CK、CK-MB、LDH 的水平比較(±s，n)

表2 兩組患兒 T1 時(shí)間點(diǎn) NE、CK、CK-MB、LDH 的水平比較(±s，n)

注： * 同對(duì)照組比較，P＜0.05

LDH (IU/L)228.3±98.5 174.7±76.5*2.412 0.019組別 n NE (ng/L) CK (IU/L)對(duì)照組研究組28 34 t P 335.1±51.9 307.8±42.3*2.283 0.026 187.3±42.6 107±25.8*2.157 0.035 CK-MB (IU/L)37.6±8.9 31.9±8.1*2.637 0.011

表3 兩組患兒不同時(shí)間段的治療療效比較（n,%）

表4 兩組患兒的住院時(shí)間，和住院總花費(fèi)比較（±s，n）

表4 兩組患兒的住院時(shí)間，和住院總花費(fèi)比較（±s，n）

組別 n 住院時(shí)間（d） 住院總花費(fèi)（元）對(duì)照組研究組28 34 t P 5.9±2.3 4.5±2.0 2.563 0.013 1828.7±278.9 1681.5±259.7 2.148 0.036

3 討論

手足口病又名“手口足綜合征”，是一種好發(fā)于學(xué)齡前兒童的常見(jiàn)病毒感染性疾病， 常由柯薩奇病毒、腸道病毒71 型（EV71）引發(fā)，近年來(lái)曾在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)過(guò)多次爆發(fā)流行[1]。 該病可分為普通和重癥手足口病，重癥手足口病多由EV71 感染引發(fā)，患兒合并腦膜腦炎、腦炎或腦脊髓炎，交感神經(jīng)過(guò)度興奮， 臨床可表現(xiàn)為意識(shí)障礙、 呼吸困難、彌漫性肺間質(zhì)水腫、難治性休克，甚至可導(dǎo)致多器官功能不全綜合征，有較高的病死率[2，7]。 因此， 我國(guó)衛(wèi)健委將手足口病列為大陸通報(bào)的丙類傳染病之一， 重癥手足口病的防治一直是近年來(lái)兒科領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，受到持續(xù)關(guān)注。

早期正確識(shí)別重癥患兒對(duì)治療手足口病、降低患兒病死率尤為重要[8]。 重癥手足口病早期多表現(xiàn)為交感風(fēng)暴，Zipes DP 等指出這種過(guò)度的交感神經(jīng)興奮會(huì)損害患兒心肌，引發(fā)一系列合并癥，甚至導(dǎo)致患兒死亡[9]。 從中醫(yī)理論角度，重癥手足口病系經(jīng)患兒口鼻傳入濕熱疫毒至體內(nèi)后， 毒熱侵犯患兒肺脾，導(dǎo)致肺氣欲脫、脾失健運(yùn)，患兒毒熱并重，從而發(fā)病[10]。 對(duì)重癥手足口病的中醫(yī)治療方面則主張：清瘟散熱、宣肺解毒、還陽(yáng)救逆[11]。 傳統(tǒng)中藥理論方面，羚羊角粉主治清瘟瀉火、平肝宣肺和散熱解毒[12]；石膏、黃連、生大黃、梔子也有涼血解毒和清熱瀉火作用[13,14]；天麻鉤藤、僵蠶、全蝎、熄風(fēng)主治清瘟止痙及清熱平肝； 此外， 菊花可平肝疏風(fēng)、散熱解毒[15]；生薏苡仁清熱利水；生牡蠣可平肝還陽(yáng)，清熱益陰[16]。 菊花及其提取物能改善毛細(xì)血管通透性、 減少液體滲出， 減輕肺和第三間隙水腫，使上皮細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)減少，從而降低患兒的全身炎癥反應(yīng)綜合征[15]。

因此， 以上述中藥為基礎(chǔ)的中西醫(yī)結(jié)合治療從作用機(jī)制上有可能能減輕重癥手足口病患兒的炎癥反應(yīng)， 減少炎癥滲出， 減輕肺和第三間隙水腫，改善患兒的氧合，有利于臟器保護(hù)，有效減少心肌損傷，從而可能降低重癥手足口病的病死率。馮愛(ài)東等[18]人研究報(bào)道，選用中西醫(yī)結(jié)合方案治療重癥手足口病， 能明顯降低患兒血輔助性T 細(xì)胞（Th17）的細(xì)胞數(shù)，血清白細(xì)胞介素-17（IL-17）和白細(xì)胞介素-23（IL-23）等炎性因子的水平均明顯下降，從而緩解炎癥反應(yīng)，對(duì)重癥手足口病的療效優(yōu)于目前單純的西醫(yī)治療。 本研究顯示兩組患兒入組后3d， 研究組的患兒NE 水平均明顯低于對(duì)照組患兒， 提示交感神經(jīng)興奮得到一定程度的抑制，CK、CK-MB、LDH 酶學(xué)指標(biāo)水平亦低于對(duì)照組， 這證實(shí)以上述配方為基礎(chǔ)的中西醫(yī)結(jié)合治療確實(shí)更有利于改善患者的相關(guān)生化指標(biāo)， 具有潛在的器官保護(hù)作用。

此外，本研究顯示所有患兒雖然均痊愈出院，但中西醫(yī)結(jié)合組的患兒退熱更塊， 住院時(shí)間較對(duì)照組亦明顯減少，住院總花費(fèi)明顯下降，出院隨訪信息表明皮疹消褪時(shí)間亦明顯短于對(duì)照組。 提示對(duì)于重癥手足口病患兒， 雖然中藥治療增加了患兒的藥物開(kāi)支，但因?yàn)榛純翰∏楦焖俜€(wěn)定，住院天數(shù)縮短，住院開(kāi)支反而減少。 對(duì)兩組患兒的病死率進(jìn)行比較。 但本研究納入的樣本數(shù)量較少，未來(lái)需設(shè)計(jì)多中心、 雙盲的大型隨機(jī)對(duì)照來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步研究，并揭示相關(guān)問(wèn)題。