古雙喜，張 珩，徐志強，劉根炎，朱園園

（1.武漢工程大學(xué) 化工與制藥學(xué)院 綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢 430205；2.武漢工程大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430205）

傳統(tǒng)的有機化學(xué)實驗課程設(shè)置是以基本操作和化合物性質(zhì)實驗為主，有機合成實驗為輔[1]。近年來，有機化學(xué)實驗的教學(xué)改革取得了一些成效[2-8]，但合適的合成項目選擇仍然是實驗教學(xué)改革中的難點問題。我們從目前正在進行的研究課題中篩選出一些適合有機實驗教學(xué)的合成實驗項目。這些項目能將經(jīng)典有機合成方法與現(xiàn)代經(jīng)濟合成、綠色合成相結(jié)合，并且能進行靈活多樣的實驗方案設(shè)計，有利于培養(yǎng)學(xué)生綜合能力，激發(fā)學(xué)生對有機化學(xué)的學(xué)習(xí)興趣。本文所提出的一種曼尼希類反應(yīng)的有機合成實驗設(shè)計即是其中一個典型的例子。

1 問題的提出

曼尼希反應(yīng)（Mannich reaction，簡稱“曼氏反應(yīng)”），是含有活潑氫的化合物與甲醛和二級胺或氨縮合，生成β-氨基化合物的一種有機化學(xué)反應(yīng)，也稱作胺甲基化反應(yīng)。其產(chǎn)物β-氨基化合物稱為“曼尼希堿”，簡稱“曼氏堿”。曼氏堿是一類重要的合成中間體，很多生物堿都是通過曼氏反應(yīng)合成得到的。但由于曼氏反應(yīng)時間長、步驟多，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物導(dǎo)致分離過程復(fù)雜，所以很難將其引入有機合成的實驗教學(xué)中。我們在一個類似曼氏堿的手性催化劑配體合成中，發(fā)現(xiàn)了一種簡單的曼尼希類（Mannich-type）合成方法，采用一鍋法即可完成該配體的合成，副產(chǎn)物少、收率高，重結(jié)晶即可實現(xiàn)產(chǎn)品純化。該曼尼希類合成方法，是一例典型的經(jīng)濟有機合成的例子，可操作性強，因此非常適合現(xiàn)代有機合成的實驗教學(xué)。

在該合成實驗設(shè)計中，選擇了基于H8BINOL 結(jié)構(gòu)的一類曼氏堿類似物(S)-1 作為產(chǎn)物。聯(lián)萘酚（BINOL）常被用作手性催化劑配體和手性識別主體分子，而H8BINOL 是BINOL 的部分氫化產(chǎn)物，較BINOL 有更大的立體空間和更高的電子密度，因此往往具有更高的不對稱催化選擇性和手性識別性[9]?；贖8BINOL，制備了一系列的3,3’-氨甲基取代物，如3,3’-二-吡咯烷甲基-H8BINOL(S)-1，并研究了其在不對稱催化中的應(yīng)用。弗吉尼亞大學(xué)蒲林教授研究組發(fā)現(xiàn)(S)-1 不僅能高對映選擇性的催化芳基碘與醛的反應(yīng)，而且能催化乙烯基碘與醛的反應(yīng)，分別得到光學(xué)純的芳基醇和丙烯醇，是一類非常有前景的手性催化劑[10-12]。因此，在本教學(xué)實驗的設(shè)計中，選擇將該曼氏堿類似物(S)-1作為目標產(chǎn)物。

該實驗不僅沒有脫離傳統(tǒng)的經(jīng)典有機合成的教學(xué)，而且將教學(xué)與有機合成的前沿研究和應(yīng)用研究緊密結(jié)合。

2 實驗原理

文獻報道的(S)-1 的合成是一個兩步的曼尼希類反應(yīng)，如圖1 所示[10]。在第一步中，吡咯烷酮與多聚甲醛在0 ℃下反應(yīng)1 h，再在室溫下反應(yīng)1 h，然后再在70 ℃下反應(yīng)過夜（約12 h），得到吡咯烷基甲醇。第二步反應(yīng)中，在60 ℃下，大大過量的吡咯烷基甲醇（58 equiv）與(S)-H8BINOL（1 equiv）在無氧的二氧六環(huán)和N2保護條件下反應(yīng)15 h，收率為70%。

圖1 (S)-1 多步合成路線

我們將上述兩步反應(yīng)簡化為如圖2 所示的一鍋反應(yīng)。先將所有反應(yīng)物，包括溶劑氯仿在室溫下混合，加熱回流6 h，然后經(jīng)飽和NaHCO3水溶液洗后的有機相減壓除溶劑氯仿得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物經(jīng)過無水乙醇進行重結(jié)晶后得到(S)-1 白色晶體，產(chǎn)率為83%。該方法不僅大大簡化了反應(yīng)步驟，縮短了反應(yīng)時間，而且將吡咯烷、多聚甲醛與(S)-H8BINOL 的摩爾比減小到3∶3∶1，大大減少了原料的用量。同時，該方法用易于回收再利用的氯仿代替原合成路線所用的二氧六環(huán)，防止了二氧六環(huán)引起的廢水污染[13]。

將該實驗設(shè)計為有機合成的教學(xué)實驗，不僅能讓學(xué)生掌握經(jīng)典有機合成的方法，還能讓學(xué)生體會到在合成研究中如何簡化合成步驟，如何降低成本，以及如何減少污染，以提高有機合成反應(yīng)的實際應(yīng)用價值。

圖2 簡化后的(S)-1 一鍋法合成路線

3 實驗試劑與儀器

試劑：(S)-H8BINOL（自制），多聚甲醛，吡咯烷，氯仿，飽和NaHCO3水溶液，飽和食鹽水，無水Na2SO4，無水乙醇。

儀器：電子天平，反應(yīng)燒瓶，回流冷凝管，磁力攪拌器，分液漏斗，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，旋光儀，熔點儀，核磁共振波譜儀。

4 實驗方法

稱取3.00 g(S)-H8BINOL（10.19 mmol，1 equiv）和0.92 g 多聚甲醛（30.57 mmol，3 equiv）置于100 mL雙口反應(yīng)燒瓶，裝上回流冷凝管。在N2保護下，依次用注射器向反應(yīng)燒瓶內(nèi)注入50 mL 氯仿和2.51 mL 吡咯烷（30.57 mmol，3 equiv）?；旌弦涸诖帕嚢钘l件下加熱回流 6 h。薄層層析（TLC）監(jiān)測直至(S)-H8BINOL 反應(yīng)完畢（以含1%三乙胺的乙酸乙酯為展開劑）。

反應(yīng)冷卻到室溫后，依次用飽和NaHCO3溶液（2×50 mL）、H2O（2×50 mL）和飽和食鹽水（30 mL）洗。有機相用無水Na2SO4干燥、過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除溶劑，得到淺黃色固體粗品，無水乙醇重結(jié)晶得到(S)-1的白色晶體3.88 g，收率為83%。熔點：159-160 ℃(lit.152-156 ℃)；比旋光度=-57.0(c=1.00,THF)[lit.=-56.4(c=1.07,THF)]；核磁共振氫譜1H NMR(600 MHz,CDCl3) δ11.24(bs,2H),6.71(s,2H),4.03(d,J=13.8 Hz,2H),3.63(d,J=13.8 Hz,2H),2.73-2.72(m,2H),2.63-2.61(m,8H),2.40-2.36(m,2H),2.23-2.20(m,2H),1.80-1.66(m,18H); 核磁共振碳譜13C NMR(150 MHz,CDCl3) δ 152.68,135.36,127.53,126.98,124.05,119.54,59.01,53.51,29.39,27.10,23.78,23.45,23.37。

粗品也可以選擇用柱層析純化，用含1%三乙胺的乙酸乙酯為洗脫劑，收率為93%。熔點為159～160 ℃；(c=1.00,THF)；1H NMR 和13C NMR 數(shù)據(jù)同上。

5 結(jié)果與討論

本實驗設(shè)計的合成方法與文獻報道的方法相比的主要優(yōu)勢：一是將多步反應(yīng)簡化為一鍋法，大大縮短了反應(yīng)時間，簡化了操作步驟；二是用低沸點且與水不互溶的溶劑代替了高沸點、與水互溶的溶劑，使溶劑容易除去，并可實現(xiàn)回收再利用，大大降低了廢液造成的水污染；三是很大程度上減少了多聚甲醛和吡咯烷的用量，降低了反應(yīng)成本；四是粗品的純化方法可靈活選擇，重結(jié)晶方法可適用于量大的工藝過程，而柱層析方法更適用于實驗室的小量合成。

為了讓學(xué)生在掌握經(jīng)典有機反應(yīng)原理和實驗操作方法的同時，進一步了解如何優(yōu)化反應(yīng)條件及如何選擇產(chǎn)品純化方法，設(shè)計了以下三個方面的討論。

5.1 溶劑的選擇

文獻報道的該反應(yīng)所用的溶劑是沸點較高且與水互溶的二氧六環(huán)，該溶劑難以除去且容易造成水污染，因此嘗試用低沸點、與水不互溶的氯仿和二氯甲烷溶劑代替二氧六環(huán)。在吡咯烷、多聚甲醛與(S)-H8BINOL的摩爾比為4∶4∶1 的條件下，設(shè)計了此三個溶劑的對比實驗，其他反應(yīng)條件均如前文實驗方法所述，粗品純化方法為柱層析，結(jié)果如表1 所示。

當用二氯甲烷為溶劑時，薄層層析TLC 顯示反應(yīng)根本沒有發(fā)生。其原因應(yīng)該是反應(yīng)溫度太低，無法達到反應(yīng)發(fā)生所需的活化能。當用氯仿為溶劑時，產(chǎn)品(S)-1 的收率與用二氧六環(huán)時相當。由于氯仿比二氧六環(huán)具有較好的環(huán)保性能，所以最終選擇用氯仿代替二氧六環(huán)作為反應(yīng)溶劑。

表1 在不同溶劑中的反應(yīng)結(jié)果

5.2 原料摩爾比的篩選

在文獻報道的兩步反應(yīng)中，所用的中間體吡咯烷基甲醇與(S)-H8BINOL 的摩爾比為58∶1，需要大大過量的吡咯烷和多聚甲醛原料，大大提高了反應(yīng)成本。我們嘗試在一鍋法中進一步降低原料用量，以降低原料成本。在原料摩爾比篩選實驗中，所用溶劑為氯仿，粗品純化采用柱層析法，其他條件均如前文實驗方法所述，結(jié)果如表2 所示。

當多聚甲醛/吡咯烷/(S)-H8BINOL 的摩爾比從4∶4∶1 降低到3∶3∶1 時，(S)-1 的收率相當，但當摩爾比降低到2.4∶2.4∶1 時，產(chǎn)品收率降低到88%，所以原料最佳摩爾比為3∶3∶1。

表2 原料摩爾比篩選結(jié)果

5.3 粗品純化方法的選擇

文獻所報道的兩步反應(yīng)，副產(chǎn)物多，粗品難以用重結(jié)晶進行純化，所用的柱層析純化方法很難適用于放大實驗。本實驗設(shè)計的一鍋法副產(chǎn)物少，因此可以嘗試重結(jié)晶這種更為簡單、容易放大的提純方法。在以氯仿為溶劑及多聚甲醛/吡咯烷/(S)-H8BINOL 的摩爾比為3∶3∶1 的條件下所得到的粗品，分別通過重結(jié)晶和柱層析進行純化，對比實驗結(jié)果如表3 所示。雖然重結(jié)晶收率較柱層析法降低了10.8%，但重結(jié)晶成本低，操作方便，適合于大量合成與生產(chǎn)。

純化方法的對比實驗設(shè)計，不僅可以使學(xué)生了解在有機合成中如何篩選純化方法，還可以使學(xué)生掌握重結(jié)晶和柱層析這兩種有機合成中最常用的產(chǎn)品純化方法的具體操作。

表3 純化方法的對比實驗結(jié)果

6 結(jié)語

該實驗設(shè)計將傳統(tǒng)的經(jīng)典有機合成實驗教學(xué)與現(xiàn)代有機合成的前沿研究和應(yīng)用研究緊密結(jié)合，是優(yōu)化有機合成反應(yīng)條件的一個典型教學(xué)案例。從實驗結(jié)果可以看到，所設(shè)計的該曼尼希類反應(yīng)的一鍋法合成法，不僅簡化了反應(yīng)步驟，縮短了反應(yīng)時間，而且成功地用更優(yōu)的溶劑取代了原二氧六環(huán)溶劑，且大大降低了原料用量，純化方法也可多樣化。該實驗涉及有機合成的基本原理和基本操作，包括投料、回流、水洗、過濾、干燥、減壓濃縮、薄層層析TLC、柱層析、重結(jié)晶等，還涉及反應(yīng)條件的優(yōu)化、純化方法的選擇等多方面知識，可以使學(xué)生得到較全面的鍛煉，如有必要還可以進一步將其上升到應(yīng)用研究。在實際教學(xué)中，還可以因材施教，對不同水平的學(xué)生制定不同的實驗方案，從而更好地培養(yǎng)他們的綜合實驗素質(zhì)，激發(fā)他們對有機合成研究的興趣。