史新霞 鹿璐 鹿彥紅

[摘要] 目的 探討芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療缺血性心肌?。↖CM）的效果。 方法 選擇2016年6月—2019年6月于山東省新泰市中醫(yī)醫(yī)院就診的70例ICM患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，各35例。兩組給予常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上對(duì)照組給予芪藶強(qiáng)心膠囊治療，觀察組給予芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療。比較兩組的臨床療效，觀察治療前后左心功能[峰射血率（PER）、峰充盈率（PFR）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左室短軸縮短率（LVSF）]、自主神經(jīng)功能[全程全部NN間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、24 h內(nèi)每5分鐘NN間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、全程相鄰NN間期之差的均方根值（rMSSD）、相鄰RR間期相差≥50 ms的百分?jǐn)?shù)（pNN50）、低頻功率/高頻功率（LF/HF）]、相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌因子[N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）]及心肌酶[肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）]水平的變化。 結(jié)果 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）;治療后兩組PER、PFR、LVEF及LVSF均較治療前升高（P < 0.05），其中觀察組治療后LVEF及LVSF均高于對(duì)照組（P < 0.05）; 治療后兩組NT-proBNP、cTnI及CK、CK-MB水平均較治療前顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）;與治療前比較，兩組SDNN均顯著增加，觀察組SDANN顯著增加（P < 0.05），觀察組治療后SDNN及SDANN高于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療ICM效果確切，可改善左心功能，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能，不良反應(yīng)較低，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 芪藶強(qiáng)心膠囊;伊伐布雷定;缺血性心肌病;臨床療效;自主神經(jīng)功能

[中圖分類號(hào)] R542.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）08（b）-0045-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Qili Qiangxin Capsules combined with Ivabradine in the treatment of ischemic cardiomyopathy （ICM）. Methods Seventy ICM patients treated in Xintai Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2016 to June 2019 were selected and divided into control group and observation group according to random number table method， with 35 cases in each group. The two groups were given conventional treatment， on basis of which， the control group was given Qili Qiangxin Capsules and the observation group was given Qili Qiangxin Capsules combined with Ivabradine. The clinical effects of the two groups were compared and the changes of left heart function [peak ejection rate （PER）， peak filling rate （PFR）， left ventricular ejection fraction （LVEF） and left ventricular shortening fractional （LVSF）]， autonomic nerve function [standard deviation of NN intervals （SDNN）， standard deviation average of NN intervals （SDANN）， root mean square of successive differences （rMSSD） of adjacent RR intervals， the proportion of successive RR intervals difference≥50 ms in percentage （pNN50）， low-frequency/high-frequency （LF/HF）]， related neuroendocrine factors [N-terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， cardiac troponin I （cTnI），] and myocardial enzymes [creatine kinase （CK）， creatine kinase-MB （CK-MB）] were observed before and after treatment. Results The total effective rate in observation group was significantly higher than that in control group （P < 0.05）. After treatment， PER， PFR， LVEF and LVSF in both groups were higher than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， LVEF and LVSF in observation group were higher than those in control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of NT-proBNP， cTnI， CK and CK-MB in both groups were lower than those before treatment， and observation group were lower than those in control group （P < 0.05）. Compared with those before treatment， SDNN were increased in both groups， SDANN in observation group was significantly increased （P < 0.05）. After treatment， SDNN and SDANN in observation group were higher than those in control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P > 0.05）. Conclusion Qili Qiangxin Capsules combined with Ivabradine is effective in the treatment of ICM， which can improve left heart function， regulate autonomic nerve function， adverse reaction is lower， and it is worthy of clinical promotion.

[Key words] Qili Qiangxin Capsules; Ivabradine; Ischemic cardiomyopathy; Clinical effect; Autonomic nerve function

缺血性心肌?。↖CM）屬于特異性心肌病，表現(xiàn)為左心室或左、右心室擴(kuò)張及收縮功能受損[1]。ICM患者常伴有交感神經(jīng)異常興奮及心功能不全，因此控制心率是其治療的基石[2]。臨床上常見的調(diào)控心率藥為β受體拮抗劑，其結(jié)構(gòu)與兒茶酚胺相似，能選擇性地與β受體結(jié)合，從而降低血壓，減慢心律。然而β受體阻滯劑也存在諸多禁忌證，嚴(yán)重的支氣管哮喘、中重度房室傳導(dǎo)阻滯、急性心力衰竭等限制了其臨床應(yīng)用，心率快慢取決于竇房結(jié)細(xì)胞4期自動(dòng)去極化的速度。伊伐布雷定是一種單純降低心率的藥物，在冠心病治療中有良好的應(yīng)用前景[3]。芪藶強(qiáng)心膠囊得方于中醫(yī)絡(luò)病理論，具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)冠等功效，可用于慢性心力衰竭的治療[4]。本研究探討芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定對(duì)ICM的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月—2019年6月于山東省新泰市中醫(yī)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）就診的70例ICM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《心肌病診斷與治療建議》[5]中ICM的診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中心力衰竭痰飲阻肺證與氣虛血瘀證的標(biāo)準(zhǔn);③竇性心律且心率≥75次/min;④不能耐受或?qū)Ζ率荏w阻滯劑存在禁忌證;⑤家屬及本人知情同意且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不穩(wěn)定型心絞痛、急性心力衰竭、心源性休克或近2個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死;②嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯或起搏器依賴;③嚴(yán)重肝腎功能障礙;④對(duì)本研究所用藥物成分過敏。

將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各35例。對(duì)照組男18例，女17例;年齡45～75歲，平均（62.16±7.81）歲;病程1～5年，平均（3.29±0.89）年;合并高血壓病30例、冠心病28例、糖尿病20例。觀察組男16例，女19例;年齡47～77歲，平均（63.79±8.23）歲;病程1～6年，平均（3.45±0.87）年;合并高血壓病32例、冠心病28例、糖尿病24例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

兩組給予常規(guī)治療（抗血小板治療進(jìn)行冠心病二級(jí)預(yù)防，抗凝治療防止血栓形成，調(diào)脂治療改善血流動(dòng)力學(xué)，利尿治療減少心臟前后負(fù)荷）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥或血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥）降壓改善預(yù)后等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予芪藶強(qiáng)心膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20160215，規(guī)格：0.3 g/粒）4粒/次，3次/d。觀察組給予芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療。鹽酸伊伐布雷定片（商品名：可蘭特，Les Laboratoires Servier Industrie，批號(hào)：20160409，規(guī)格：5 mg/片）起始劑量1片/次，2次/d，芪藶強(qiáng)心膠囊服用方法同對(duì)照組。根據(jù)心率調(diào)整伊伐布雷定用量，最大可至1.5片/次，2次/d，使靜息心率控制在55～60次/min之間，若心動(dòng)過緩則立即停藥，必要時(shí)予對(duì)癥治療。兩組均治療3個(gè)月。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]、美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)、臨床癥狀及體征為衡量指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定。顯效：NYHA分級(jí)升高2級(jí)及以上，勞力性呼吸困難、胸痛、胸悶、心慌等臨床癥狀明顯改善;有效：NYHA分級(jí)升高1級(jí)，但未達(dá)到2級(jí)，臨床癥狀有所改善;無效：NYHA分級(jí)升高不足1級(jí)，臨床癥狀無明顯改善;惡化：NYHA分級(jí)降低1級(jí)及以上，臨床癥狀加重?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 左心功能評(píng)定 ?應(yīng)用超聲心動(dòng)儀（惠普5500，惠普中國(guó)公司）對(duì)患者行超聲心動(dòng)圖檢查，設(shè)定探頭頻率為2.5 MHz，記錄峰射血率（PER）、峰充盈率（PFR）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左室短軸縮短率（LVSF）的數(shù)值。

1.4.2 N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）及心肌酶水平測(cè)定 ?應(yīng)用免疫定量分析儀（LEPU Quant-Gold，北京樂普科技有限責(zé)任公司）檢測(cè)血清中NT-proBNP、cTnI水平;采用全自動(dòng)生化分析儀（Roche C501，羅氏）檢測(cè)心肌酶[肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）]水平。于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血，按照說明書的操作步驟對(duì)血清進(jìn)行處理，保證質(zhì)控參數(shù)及質(zhì)量指標(biāo)可控。正常參考值：NT-proBNP<300 pg/mL，cTnI<0.04 ng/mL，CK<197 U/L，CK-MB<25 U/L。

1.4.3 心率變異性評(píng)估 ?兩組分別于治療前后采用EXC-60B型動(dòng)態(tài)心電分析系統(tǒng)檢測(cè)24 h動(dòng)態(tài)心電變化，記錄時(shí)域參數(shù)：全程全部NN間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、24 h內(nèi)每5分鐘NN間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、全程相鄰NN間期之差的均方根值（rMSSD）、相鄰RR間期相差≥50 ms的百分?jǐn)?shù)（pNN50）、低頻功率/高頻功率（LF/HF）。

1.4.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) ?治療前后各進(jìn)行1次。包括一般體檢項(xiàng)目、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能等，觀察并記錄治療期間不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（χ2 = 6.437，P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后左心功能指標(biāo)比較

治療前兩組PER、PFR、LVEF及LVSF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組PER、PFR、LVEF及LVSF均顯著升高，觀察組治療后LVEF、LVSF均高于對(duì)照組（P < 0.05）。但兩組治療后PER、PFR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后NT-proBNP、cTnI及心肌酶水平比較

治療前兩組NT-proBNP、cTnI及CK、CK-MB水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組NT-proBNP、cTnI及CK、CK-MB水平均顯著低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后心率變異性評(píng)估結(jié)果比較

治療前兩組SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50、LF/HF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組SDNN均較治療前顯著增加，且觀察組高于對(duì)照組（P < 0.05）。觀察組治療后SDANN高于治療前及對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療前后rMSSD、pNN50、LF/HF組內(nèi)及組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組治療期間均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。對(duì)照組出現(xiàn)頭痛3例，心動(dòng)過緩2例，視力模糊1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.14%;觀察組出現(xiàn)頭痛2例，視力模糊1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.57%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

ICM早期表現(xiàn)為心悸、心絞痛發(fā)作，逐漸進(jìn)展為氣短、胸悶和水腫等，最終可因心力衰竭和反復(fù)心律失常而猝死[7-8]。ICM的治療原則包括減慢心律、擴(kuò)張動(dòng)脈、改善心肌缺血、防治心源性猝死等，其中減慢心律為基礎(chǔ)治療[9]。已有指南明確指出[10]：冠心病患者心率應(yīng)控制在55～60次/min，如合并重要臟器灌注不足可適當(dāng)放寬心率控制范圍，保證重要臟器的灌注，預(yù)防心絞痛發(fā)作。傳統(tǒng)的β受體阻滯劑具有負(fù)性肌力作用，可導(dǎo)致心力衰竭、心源性休克、哮喘等，臨床應(yīng)用受限[11]。伊伐布雷定可與竇房結(jié)細(xì)胞If通道內(nèi)的位點(diǎn)結(jié)合，抑制電流傳導(dǎo)，降低去極化速度，減慢心率[12]。

中醫(yī)診斷學(xué)將ICM歸于“心悸”“胸痹”“心水”“喘癥”等范疇[13]。ICM病位在心，與肺、脾、肝、腎等臟器關(guān)系密切，中醫(yī)治療講求“整體觀念”“辨證論治”[14]。芪藶強(qiáng)心膠囊具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張動(dòng)脈、增加心排血量、減少RAAS相關(guān)因子釋放的作用[15-16]。本研究結(jié)果顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊單藥治療或與伊伐布雷定聯(lián)合治療ICM均具有一定的臨床療效，可改善患者的左心功能、cTnI及心肌酶水平，且聯(lián)合治療具有更大的療效和更明顯的改善作用。芪藶強(qiáng)心膠囊可以明顯提高慢性心力衰竭模型大鼠缺血心肌組織中三磷酸腺苷（ATP）、腺苷二磷酸及腺苷一磷酸的含量，促進(jìn)能量的生成[17]。中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究[18]也證明，黃芪中的黃芪總皂苷可以明顯改善急性心肌梗死患者的心肌收縮和舒張功能，增加冠狀動(dòng)脈血流量，保護(hù)心臟;人參中的人參皂苷可增加心肌能量?jī)?chǔ)備功能，并作用于心肌細(xì)胞膜上的ATP酶，增加鈣離子內(nèi)流，增強(qiáng)心臟收縮力。伊伐布雷定通過作用于竇房結(jié)細(xì)胞的離子通道，能延長(zhǎng)4期去極化時(shí)間和心動(dòng)周期。

自主神經(jīng)系統(tǒng)在觸發(fā)或維持惡性室性心律失常、繼發(fā)心肌缺血性疾病中具有重要作用[19]。SDNN反映患者24 h內(nèi)的心率變異性，LF/HF反映交感迷走神經(jīng)平衡性，兩者呈正相關(guān);SDANN用來評(píng)估交感神經(jīng)張力;rMMSD、pNN50用來評(píng)估迷走神經(jīng)張力。本研究中，治療后兩組SDNN均顯著增加，觀察組SDANN顯著增加，組間比較SDNN及SDANN有差異;NT-proBNP較治療前明顯降低，組間比較有差異。心肌功能障礙時(shí)，可見長(zhǎng)期交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)和血漿兒茶酚胺升高，引起心肌電生理特性的改變。伊伐布雷定通過降低竇房結(jié)細(xì)胞的自律性，延長(zhǎng)竇房結(jié)細(xì)胞的有效不應(yīng)期，從而降低心率。芪藶強(qiáng)心膠囊中的丹參可擴(kuò)張冠脈，加快微循環(huán)血流;桂枝及澤瀉可利尿，降低心臟前負(fù)荷;葶藶子及香加皮具有強(qiáng)心苷類成分，可改善心肌收縮[20]。另外，兩組不良反應(yīng)無明顯差異。

綜上所述，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療缺血性心肌病效果確切，可改善左心功能，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2020-01-12）