王虹云 袁軍 王小琴

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價雷公藤多苷（TWM）治療IgA腎?。↖gAN）的臨床效果和安全性。 方法 計算機檢索EMbase、The Cochrane Library、PubMed、CNKI、CBM、萬方和維普數(shù)據(jù)庫自建庫至2019年10月所有公開發(fā)表的關(guān)于TWM治療IgAN的隨機對照試驗。由兩位研究員獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料及評估偏倚風(fēng)險后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。 結(jié)果 共納入20項研究，試驗組729例，對照組685例。meta分析結(jié)果顯示：試驗組在降低IgAN患者24 h尿蛋白定量（MD = -0.57，95%CI：-0.71～-0.42，P < 0.000 01）、血肌酐（MD = -9.26，95%CI：-13.09～-5.44，P < 0.000 01）、尿轉(zhuǎn)化生長因子-β1水平（MD = -1.67，95%CI：-1.92～-1.41，P < 0.000 01）及升高臨床總有效率（RR = 1.35，95%CI：1.26～1.45，P < 0.000 01）、血清白蛋白（MD = 3.03，95%CI：1.67～4.38，P < 0.0001）方面療效均優(yōu)于對照組，但兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 1.14，95%CI：0.84～1.53，P = 0.40）。 結(jié)論 TWM用于IgAN的治療可提高臨床效果，且安全性較好。受納入研究質(zhì)量所限，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究加以論證。

[關(guān)鍵詞] 雷公藤多苷;IgA腎病;隨機對照試驗;Meta分析

[中圖分類號] R256.5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）08（b）-0122-08

[Abstract] Objective To evaluate clinical efficacy and safety of Tripterygium wilfordii multiglucoside （TWM） in the treatment of IgA nephropathy （IgAN）. Methods EMbase， The Cochrane Library， PubMed， CNKI， CBM， Wanfang and VIP databases were searched for all published randomized controlled trials on the treatment of IgAN with TWM from the establishment of the databases to October 2019. After the two researchers screened the literature， extracted the data and assessed the risk of bias independently， the RevMan 5.3 software was used for meta-analysis. Results A total of 20 studies were included， including 729 cases in experimental group and 685 cases in control group. The results of meta-analysis showed that the experimental group was better than control group in decreasing 24 h urinary protein （MD = -0.57， 95%CI： -0.71 to -0.42， P < 0.000 01）， serum creatinine （MD = -9.26， 95%CI：-13.09 to -5.44， P < 0.000 01）， urinary transforming growth factor-β1 （MD = -1.67， 95%CI： -1.92 to -1.41， P < 0.000 01） and increasing clinical total effective rate （RR = 1.35， 95%CI： 1.26 to 1.45， P < 0.000 01）， serum albumin （MD = 3.03， 95%CI： 1.67 to 4.38， P < 0.0001）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （RR = 1.14， 95%CI： 0.84 to 1.53， P = 0.40）. Conclusion TWM for the treatment of IgAN can improve clinical efficacy and the safety is relatively good. Due to limited quantity of the included studies， more high quality studies are required to verify the conclusion mentioned above.

[Key words] Tripterygium wilfordii multiglucoside; IgA nephropathy; Randomized controlled trial; Meta-analysis

IgA腎?。↖gAN）是以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)引起的原發(fā)性腎小球腎炎，也稱Berger病，其臨床表現(xiàn)多樣，以血尿最為常見，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓病及腎功能受損[1]。IgAN分為原發(fā)和繼發(fā)，原發(fā)性IgAN是我國乃至世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病[2]。80%的IgAN患者為青壯年，約33%的患者發(fā)病后10年進(jìn)展成為終末期腎病[3]，而其中約5%的患者會在短期內(nèi)出現(xiàn)急性腎損傷[4]，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

IgAN的發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前尚無特異性治療方法。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用的治療包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARB）、糖皮質(zhì)激素（GC）、免疫抑制劑、抗凝、抗血小板聚集及扁桃體摘除術(shù)等[5]，雖然有一定的療效，但仍有較多的不良反應(yīng)。因此，積極探索中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療IgAN有著重要意義。雷公藤多苷（TWM）為中藥雷公藤中提取的有效成分，具有抗炎及多種免疫抑制作用，可抑制免疫復(fù)合物沉積，抑制系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，改善腎小球電荷屏障[6]，已被用于治療多種免疫性疾病。近年來TWM治療IgAN的文獻(xiàn)報道增多，本研究運用meta分析方法，系統(tǒng)評價TWM治療IgAN的臨床效果及安全性，以期為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①公開發(fā)表的TWM治療成人IgAN的隨機對照試驗（RCT），研究對象基線資料具有一致性，語種設(shè)定為中文、英文。②研究對象為經(jīng)腎活檢病理確診的成人原發(fā)性IgAN患者。③干預(yù)措施：在常規(guī)治療（如飲食管理、降脂、抗凝等對癥治療）的基礎(chǔ)上，TWM治療與ACEI/ARB治療對照;TWM聯(lián)合ACEI/ARB治療與ACEI/ARB治療對照;TWM聯(lián)合GC治療與GC治療對照;TWM聯(lián)合嗎替麥考酚酯（MMF）治療與MMF治療對照。④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、24 h尿蛋白定量（24hUTP）、血清白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）、尿轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TWMF-β1）、總不良反應(yīng)發(fā)生率。療效評價標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對象合并其他嚴(yán)重疾病;醫(yī)案報道、理論探討、綜述、動物實驗等非臨床RCT;數(shù)據(jù)不全、存在明顯錯誤和無法獲取全文的文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);回顧性研究。

1.3 檢索策略

采用計算機和手工檢索相結(jié)合，主題詞和自由詞相結(jié)合進(jìn)行檢索。計算機檢索EMbase、The Cochrane Library、PubMed、CNKI、CBM、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫至2019年10月。中文檢索詞包括“雷公藤、雷公藤多苷、IgA腎病、IgA腎小球腎炎、免疫球蛋白A腎病”;英文檢索詞包括“Tripterygiums、Tripterygium wilfordii multiglucoside、IGA Nephropathy、Glomerulonephritides，IGA、Berger′s Disease”。同時手工檢索相關(guān)會議論文、綜述和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取及偏倚風(fēng)險評價

由兩名研究員獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料及交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。若試驗報道不詳細(xì)，盡量與原作者取得聯(lián)系并對所缺資料予以補充。資料提取內(nèi)容：①納入研究的基本信息：作者、發(fā)表時間等;②研究對象基線特征及干預(yù)措施;③偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素;④結(jié)局指標(biāo)及結(jié)果測量數(shù)據(jù)。同時采用Cochrane手冊5.1.0版提供的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價[8]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，若研究間異質(zhì)性較?。≒ ≥ 0.1，I2 ≤ 50%），則采用固定效應(yīng)模型分析;若研究間異質(zhì)性較大（P < 0.1，I2 > 50%），首先分析其異質(zhì)性的來源，對可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進(jìn)行敏感性分析或亞組分析，必要時則采用隨機效應(yīng)模型分析。同時運用漏斗圖對潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢獲得文獻(xiàn)802篇，在剔重、閱讀文題、摘要及全文后，最終納入20項[9-28]研究。見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)特征

共納入20項研究[9-28]，均為單中心研究;其中試驗組729例，對照組685例。余臨床特征見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量一般，均為中低質(zhì)量的RCT。具體風(fēng)險評估數(shù)據(jù)見圖2～3。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 ?有16項研究[9-11，13-18，22-28]對此進(jìn)行了報道，合并后各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示：試驗組臨床總有效率顯著高于對照組（RR = 1.35，95%CI：1.26～1.45，P < 0.000 01）。亞組分析結(jié)果顯示：TWM組臨床總有效率高于ACEI/ARB組（RR = 1.48，95%CI：1.23～1.79，P < 0.0001）;TWM+ACEI/ARB組臨床總有效率高于ACEI/ARB組（RR = 1.37，95%CI：1.23～1.52，P < 0.000 01）;TWM+GC組臨床總有效率高于GC組（RR = 1.27，95%CI：1.13～1.44，P = 0.0001）;TWM+MMF組與MMF臨床總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 1.23，95%CI：0.98～1.54，P = 0.08）。見圖4。

2.4.2 24hUTP ?有18項研究[9-18，20-25，27-28]對此進(jìn)行了報道，合并后各研究間存在較大異質(zhì)性（I2 = 93%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示：試驗組在降低24hUTP方面療效明顯優(yōu)于對照組（MD = -0.57，95%CI：-0.71～-0.42，P < 0.000 01）。亞組分析結(jié)果顯示：TWM組在降低24hUTP方面療效優(yōu)于ACEI/ARB組（MD = -0.71，95%CI：-1.20～-0.22，P = 0.004）;TWM+ACEI/ARB組在降低24hUTP方面療效優(yōu)于ACEI/ARB組（MD = -0.48，95%CI：-0.65～-0.30，P < 0.000 01）;TWM+GC組在降低24hUTP方面療效優(yōu)于GC組（MD = -0.51，95%CI：-0.67～-0.35，P < 0.000 01）;TWM+MMF組在降低24hUTP方面療效優(yōu)于MMF組（MD = -2.43， 95%CI：-3.26～-1.61，P < 0.000 01）。見圖5。

2.4.3 ALB ?有16項研究[9-12，14-18，20-23，25，27-28]對此進(jìn)行了報道，合并后各研究間存在較大異質(zhì)性（I2 = 83%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示：試驗組在升高ALB方面療效優(yōu)于對照組（MD = 3.03， 95%CI：1.67～4.38，P < 0.0001）。亞組分析結(jié)果顯示：TWM+ACEI/ARB組在升高ALB方面優(yōu)于ACEI/ARB組（MD = 3.32，95%CI：1.42～5.22，P = 0.0006）;TWM+MMF組在升高ALB方面療效優(yōu)于MMF組（MD = 5.13， 95%CI：2.37～7.88，P = 0.0003）;但TWM組與ACEI/ARB組（MD = 0.61，95%CI：-0.57～1.79，P = 0.31）、TWM+GC組與GC組（MD = 2.16，95%CI：-0.24～4.56， P = 0.08）在升高ALB方面療效比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6。

2.4.4 Scr ?有18項研究[9-15，17-20，22-28]對此進(jìn)行了報道，合并后各研究間存在較大異質(zhì)性（I2 = 85%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示：試驗組在降低Scr方面療效優(yōu)于對照組（MD = -9.26，95%CI：-13.09～-5.44，P < 0.000 01）。亞組分析結(jié)果顯示：TWM+ACEI/ARB組在降低Scr方面療效優(yōu)于ACEI/ARB組（MD = -6.81，95%CI：-10.74～-2.89，P = 0.0007）;TWM+GC組在降低Scr方面療效優(yōu)于GC組（MD = -25.96， 95%CI：-42.36～-9.55，P = 0.002）;但TWM組與ACEI/ARB組（MD = -8.62，95%CI：-21.15～3.91， P = 0.18）、TWM+MMF組與MMF組（MD = -2.01， 95%CI：-19.91～15.88，P = 0.83）在降低Scr方面療效比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖7。

2.4.5 尿TWMF-β1 ?有3項研究[9，17，20]對此進(jìn)行了報道，合并后各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示：試驗組在降低尿TGF-β1方面療效明顯優(yōu)于對照組（MD = -1.67， 95%CI：-1.92～-1.41，P < 0.000 01）。見圖8。

2.4.6 總不良反應(yīng)發(fā)生率 ?共有16項研究[10-14，16-18，20-22，24-28]報道了不良反應(yīng)，試驗組共75例，其中胃腸道不適20例，咳嗽6例，Scr升高2例，白細(xì)胞減少10例，肝功能異常23例，月經(jīng)紊亂5例，月經(jīng)減少1例，粒細(xì)胞減少3例，陽痿2例，一過性頭暈1例，頭痛1例，皮疹1例。對照組共67例，其中胃腸道不適21例，咳嗽13例，Scr升高3例，白細(xì)胞減少6例，肝功能異常9例，粒細(xì)胞減少4例，低血壓性頭暈2例，頭痛2例，干咳2例，皮疹2例，面部痤瘡、庫欣綜合征合計3例。合并后各研究間基本不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 1%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示：試驗組與對照組的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 1.14，95%CI：0.84～1.53，P = 0.40）。亞組分析結(jié)果顯示：TWM組與ACEI/ARB組（RR = 0.63，95%CI：0.26～1.55，P = 0.32）、TWM+ACEI/ARB組與ACEI/ARB組（RR = 1.51，95%CI：1.00～2.27，P = 0.05）、TWM+GC組與GC組（RR = 0.87，95%CI：0.46～1.63，P = 0.66）、TWM+MMF組與MMF（RR = 0.93， 95%CI：0.36～2.41，P = 0.88）的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖9。

2.4.7 敏感性分析 ?將24hUTP中吳萍等[9]、梁艷等[12]研究剔除后，“TWM vs. ACEI/ARB”組各研究間異質(zhì)性明顯降低（由I2 = 92%變?yōu)镮2 = 0%）;將Scr中吳萍等[9]的研究剔除后，“TWM vs. ACEI/ARB”組各研究間異質(zhì)性明顯降低（由I2 = 89%變?yōu)镮2 = 0%）;對于其他異質(zhì)性較高的結(jié)局指標(biāo)，同樣采用上述方法，meta分析結(jié)果均未發(fā)生質(zhì)的改變，說明其結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.4.8 發(fā)表偏倚 ?對總有效率繪制漏斗圖以評價發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示各研究間分布不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大?？赡芘c陽性結(jié)果易于發(fā)表、文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高有關(guān)。見圖10。

[15] ?楊福燕，魏崇一，李超英.雷公藤多甙治療非腎病綜合征IgA腎病對照研究[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2008，6（11）：1138-1139.

[16] ?于續(xù)芳，黃占東.福辛普利聯(lián)合雷公藤多苷治療中等量蛋白尿IgA腎病[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012， 13（5）：438-439.

[17] ?黨同光，韓超，王翠，等.雷公藤多苷片治療老年IgA腎病的療效及對PAI-1、TGF-β1的影響[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2018，35（6）：1113-1114.

[18] ?關(guān)毅標(biāo)，羅福漳，趙學(xué)峰.雷公藤多苷聯(lián)合鹽酸貝那普利治療免疫球蛋白A腎病的臨床療效及安全性研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（10）：787-789.

[19] ?彭健韞，蘇震.雷公藤多苷對IgAN患者血清離子及β2-GPI/ox-LDL影響[J].中國生化藥物雜志，2015，35（11）：139-141.

[20] ?方輝，張旭環(huán)，張辰頡，等.雷公藤多苷聯(lián)合科素亞對老年IgA腎病患者的臨床療效及對TGF-β1、PAI-1及VEGF表達(dá)的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（21）：2937-2939.

[21] ?朱林波，王娟，劉林林，等.雷公藤多甙聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑治療中等量蛋白尿IgA腎病療效研究[J].中國實用內(nèi)科雜志，2017，37（6）：549-551.

[22] ?沈水娟，胡作祥，王時敏，等.雷公藤多苷片聯(lián)合苯那普利治療IgA腎病的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2009，10（2）：154-155.

[23] ?蔡玉萍.雷公藤多苷聯(lián)合替米沙坦治療原發(fā)性IgA腎病伴中等量蛋白尿患者的效果分析[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2018，27（20）：3726-3728.

[24] ?于國俊，羅方，程新，等.免疫抑制作用下雷公藤藤多甙片治療IgA腎病效果觀察[J].世界中醫(yī)藥，2018，13（11）：2781-2784.

[25] ?涂嫻.雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療IgA腎病伴腎功能減退的臨床療效[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（24）：81-83.

[26] ?吳凌慧，葉迅.雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療免疫球蛋白A腎病的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015， 31（6）：418-420.

[27] ?陳喜生.嗎替麥考酚酯聯(lián)合雷公藤多甙治療IgA腎病的臨床療效觀察[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2011，28（7）：1295-1296.

[28] ?張慧儒.雷公藤多苷聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療老年IgA腎病的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，10（1）：81-82.

（收稿日期：2020-04-15）