黨萍萍 ，奚悅 ，金婷 ，3，王冉冉 ，4，肖偉偉 ，5，梁越，趙得發(fā)，王威，張丹，滕曉春*

本研究價(jià)值：

β型甲狀腺激素抵抗綜合征（RTHβ）的主要特點(diǎn)是循環(huán)血中甲狀腺激素〔三碘甲腺原氨酸（T3）和四碘甲腺原氨酸（T4）〕水平升高、促甲狀腺激素（TSH）水平正?；蛏摺ＥR床醫(yī)師容易將RTHβ誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥并予以抗TH藥物、放射性碘治療或手術(shù)治療，導(dǎo)致TH抵抗加重，因此RTHβ的正確診斷非常重要。

本研究總結(jié)了6例經(jīng)外周血甲狀腺激素受體（TR）β基因測序診斷的RTHβ患者的臨床特點(diǎn)，提出了診斷RTHβ的臨床思路，并提出診斷RTHβ的3個(gè)難點(diǎn)，以為臨床醫(yī)生提供參考。

甲狀腺激素抵抗綜合征（resistance to thyroid hormone，RTH）是由于甲狀腺激素受體（TR）基因突變，導(dǎo)致靶器官對甲狀腺激素（TH）的敏感性降低而使得TH對全身組織器官作用障礙的一種罕見綜合征。根據(jù)突變受體亞型不同，可分為TRα基因突變致RTH（即RTHα）和TRβ基因突變致RTH（即 RTHβ）［1-2］。

1967年REFETOFF［2］教授首次描述了β型甲狀腺激素抵抗綜合征（RTHβ），該病主要特點(diǎn)是循環(huán)血中TH〔三碘甲腺原氨酸（T3）和四碘甲腺原氨酸（T4）〕水平升高、促甲狀腺激素（TSH）水平正?；蛏撸?-3］。臨床醫(yī)師容易將RTHβ誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥并予以抗TH藥物、放射性碘治療或手術(shù)治療，進(jìn)而導(dǎo)致TH抵抗加重，因此本病的正確診斷非常重要。本研究通過對6例RTHβ患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)與分析，旨在為臨床醫(yī)師了解本病提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013—2016年于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科診斷為RTHβ的患者6例。

1.2 方法 回顧性分析6例RTHβ患者的臨床資料，包括性別、診斷年齡、發(fā)病年齡、家族史、主訴（困倦、乏力、記憶力差、計(jì)算能力及數(shù)學(xué)成績差、心悸、多汗）、心電圖檢查結(jié)果、甲狀腺觸診結(jié)果、甲狀腺超聲檢查結(jié)果、甲狀腺核素靜態(tài)顯像結(jié)果、甲狀腺功能指標(biāo)〔游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TSH〕、甲狀腺自身抗體促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、性激素結(jié)合蛋白（SHBG）、血清鐵蛋白、脂代謝指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)、骨密度、基因測序、善寧抑制試驗(yàn)、既往治療方案、現(xiàn)治療方案。

甲狀腺超聲檢查儀器為Philips iU22 超聲儀（探頭L12-5，頻率6～13 MHz）。采用西門子SymbiaT2 SPECT掃描儀進(jìn)行甲狀腺核素靜態(tài)顯像，顯像劑為99TcmO4-（74-185MBq）。FT3、FT4、TSH采用美國雅培公司Abbott AxSYM系統(tǒng)（全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)）進(jìn)行測定，F(xiàn)T4參考范圍9.01～19.05 pmol/L，F(xiàn)T3參考范圍2.63～5.70 pmol/L，TSH參考范圍0.35～4.94 mU/L。TRAb采用羅氏Elecsys MODULAR ANALYTICS E-170電化學(xué)免疫分析儀進(jìn)行測定，TRAb參考范圍0～1.75 mU/L，TRAb＞1.75 mU/L為陽性。血清SHBG水平參考范圍：10～57 nmol/L（男），8～114 nmol/L（女）。血清鐵蛋白水平參考范圍：30～400 μg/L。善寧抑制試驗(yàn)：皮下注射醋酸奧曲肽注射液0.1 mg/8 h，共3次，注射前基礎(chǔ)值及第1次注射后2、6、8、24 h測定血清FT3、FT4、TSH，并計(jì)算第24 h TSH抑制率。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷RTHβ的金標(biāo)準(zhǔn)是外周血TRβ基因檢測發(fā)現(xiàn)基因突變［4］。本研究采用PCR對患者及其家人進(jìn)行TRβ全長外顯子1～10擴(kuò)增及測序。

2 結(jié)果

6例RTHβ患者的臨床特點(diǎn)詳見表1。

表1 6例RTHβ患者的臨床特點(diǎn)Table 1 Clinical characteristics of the six patients with RTHβ

6例RTHβ患者的診斷年齡均高于發(fā)病年齡，患者在確診RTHβ之前均被誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，長期服用抗甲狀腺藥物治療，其中病例2和病例5被誤診長達(dá)20年?；颊咧髟V均存在心悸、多汗，3例伴心房顫動等甲狀腺功能亢進(jìn)癥癥狀。6例患者均自訴自幼注意力不集中，計(jì)算能力、數(shù)學(xué)成績較差；伴有容易困乏，反應(yīng)相對遲緩等甲狀腺功能減退癥表現(xiàn)；甲狀腺核素靜態(tài)顯像均顯示甲狀腺雙葉攝取率增高，提示甲狀腺濾泡細(xì)胞功能亢進(jìn)。5例RTHβ患者甲狀腺超聲顯示有甲狀腺腫大，4例顯示多發(fā)結(jié)節(jié)；病例3甲狀腺超聲TI-RADS分級為4a級，甲狀腺細(xì)針穿刺發(fā)現(xiàn)甲狀腺濾泡細(xì)胞乳頭樣改變，術(shù)后病理檢查回報(bào)甲狀腺乳頭狀癌。6例RTHβ患者血清FT3、FT4水平升高，TSH水平在參考范圍，且TRAb均為陰性；血清SHBG和血清鐵蛋白均在參考范圍；TRβ基因測序均存在點(diǎn)突變。

3 討論

RTHβ是一類罕見的內(nèi)分泌疾病，目前全世界共報(bào)道了3 000多例RTHβ病例，但其確切的發(fā)病率并不清楚，估計(jì)為1/40 000［5-6］。RTHβ的診治難點(diǎn)是什么？首先是RTHβ的診斷問題。人類TR分為TRα和TRβ兩種。TRα主要表達(dá)在心臟、腦、骨骼，而TRβ主要表達(dá)在腦、下丘腦、垂體、甲狀腺、肝臟和腎臟［7］。當(dāng)TRβ基因發(fā)生突變導(dǎo)致其功能缺陷時(shí)，由于TRβ基因缺陷的嚴(yán)重程度及各靶器官對TH的依賴性和反應(yīng)性不同，因此在以TRβ表達(dá)為主的組織器官就會表現(xiàn)為TH不足（如乏力、怕冷、記憶力差、血脂高、垂體-甲狀腺激素軸功能異常等），而以TRα表達(dá)為主的組織器官則表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)（如心悸、多汗、骨量減少等），最終導(dǎo)致RTHβ患者的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，部分表現(xiàn)為甲狀腺高代謝癥候群，部分表現(xiàn)為甲狀腺功能減退癥，部分則表現(xiàn)為二者癥狀同時(shí)出現(xiàn)。本研究中6例患者均表現(xiàn)出甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺功能減退癥癥狀的同時(shí)出現(xiàn)。RTHβ患者典型的特點(diǎn)是血清FT3、FT4水平升高，TSH水平不受抑制，這是由于垂體中TRβ基因突變導(dǎo)致垂體-甲狀腺軸負(fù)反饋失調(diào)，而升高的TH不能抑制TSH分泌所致［8］。如果不熟知RTHβ，很可能會將其誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，如本研究6例患者均被誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥。然而如何鑒別是甲狀腺功能亢進(jìn)癥還是RTHβ？甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者血清FT3、FT4水平升高，TSH降低；其甲狀腺功能指標(biāo)變化特點(diǎn)是：TSH水平最早變化（出現(xiàn)下降），然后才是血清FT3、FT4水平升高，一般甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者應(yīng)用第三代TSH試劑盒測得的TSH水平常低于0.01 mU/L，因此如果患者FT3、FT4水平升高，而TSH水平不降低，則需考慮是不是其他原因?qū)е铝搜錞H水平升高。血清SHBG和血清鐵蛋白是TH的效應(yīng)蛋白，主要由肝臟產(chǎn)生，一般在甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者中升高，但RTHβ患者血清SHBG和血清鐵蛋白則不升高，其原因?yàn)楦闻KTR蛋白突變導(dǎo)致TH作用缺陷。因此血清SHBG和血清鐵蛋白也是鑒別甲狀腺功能亢進(jìn)癥和RTHβ的兩個(gè)很好的指標(biāo)［8］。本研究中6例患者的血清SHBG和血清鐵蛋白均在參考范圍。

診斷RTHβ的金標(biāo)準(zhǔn)是外周血TRβ基因檢測發(fā)現(xiàn)基因突變。研究顯示，80%的RTHβ患者由TRβ基因突變所致，以家族性發(fā)病多見，常呈常染色體顯性遺傳［4］。本研究的6例RTHβ患者中僅2例有家族史，這可能與本研究的例數(shù)較少有關(guān)。RTHβ目前報(bào)道約有457個(gè)家系，170多種突變。基因突變的位點(diǎn)均位于核受體的配體結(jié)合區(qū)和鉸鏈區(qū)的3個(gè)熱點(diǎn)突變區(qū)，突變類型有點(diǎn)突變、堿基缺失或插入引起移碼突變等，其中點(diǎn)突變最常見［3，8］。本研究6例RTHβ患者均為TRβ基因點(diǎn)突變。

RTHβ診治的第2個(gè)難點(diǎn)是并非所有的RTHβ患者能檢測出TRβ基因突變，10%～20%的RTHβ患者外周血TRβ基因找不到突變。對于這部分患者如何診斷RTHβ也是臨床上另一個(gè)棘手問題。一種解釋認(rèn)為是出現(xiàn)了體細(xì)胞突變，即TRβ基因突變可能在某些組織出現(xiàn)選擇性表達(dá)，但是外周血白細(xì)胞DNA卻無法檢測到；第二種解釋認(rèn)為可能與TR的協(xié)同調(diào)節(jié)蛋白的缺陷有關(guān)［9］。對于高度懷疑RTHβ的患者，若TRβ基因沒有發(fā)現(xiàn)突變，可以采用促甲狀腺素釋放激素（TRH）興奮試驗(yàn)、左旋-三碘甲腺原氨酸（L-T3）抑制試驗(yàn)或TRH興奮試驗(yàn)聯(lián)合L-T3抑制試驗(yàn)進(jìn)行臨床診斷。TRH興奮試驗(yàn)：RTHβ患者垂體對TRH的刺激反應(yīng)多正常，或因長期缺乏T3的抑制而表現(xiàn)為過度反應(yīng)，峰值提前并增高；L-T3抑制試驗(yàn)：RTHβ患者血清TSH水平被顯著抑制。但是由于目前國內(nèi)TRH和L-T3缺乏，因此這兩個(gè)試驗(yàn)無法進(jìn)行。

RTHβ診治的第3個(gè)難點(diǎn)是合并垂體意外瘤與垂體TSH瘤后極難確診［10-11］。垂體TSH瘤患者也表現(xiàn)為血清FT3、FT4水平升高、TSH水平不受抑制。RTHβ患者合并垂體意外瘤的比例很高，本研究6例RTHβ患者中2例合并垂體意外瘤。除了TR基因突變外，目前最好的鑒別指標(biāo)有3個(gè)，一是TRH興奮試驗(yàn)，垂體TSH瘤患者TSH不能被TRH興奮，而對于RTHβ患者，其垂體對TRH刺激反應(yīng)多為正?；蜻^度反應(yīng)。二是L-T3抑制試驗(yàn)，垂體TSH瘤患者TSH不能被抑制，而RTHβ患者TSH可被顯著抑制。三是測定血清TSH的α-亞單位（α-GSU），垂體TSH瘤患者α-GSU或α-GSU/TSH比值升高，RTHβ患者正常，但是垂體TSH微腺瘤的患者血清α-GSU或α-GSU/TSH正常［12］。葉蕾等［13］通過對比分析61例垂體TSH瘤和RTHβ患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，垂體TSH瘤患者對生長抑素反應(yīng)顯著，TSH抑制率為（77.02±13.43）%，且顯著高于RTHβ患者的（52.33±15.02）%，但是兩者重合較多，因此目前尚不能明確鑒別兩者的TSH抑制率的切點(diǎn)值。本研究發(fā)現(xiàn)5例診斷明確的RTHβ患者TSH抑制率為31.11%～61.48%，這與葉蕾等［13］研究結(jié)果相似。

本研究中2例RTHβ患者合并了垂體瘤，均為垂體微腺瘤，但均不伴有垂體前葉功能異常和壓迫癥狀。隨訪中病例1甲狀腺功能變化不大，垂體瘤未見增大。病例5由于既往行放射性碘治療后TSH水平居高不下，目前接受左甲狀腺素鈉250 μg/d、溴隱亭5 mg/d治療，血清TSH 7.46 mU/L，仍然高于參考范圍上限。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，生長抑素對降低TSH有效［3］，但是患者拒絕使用，目前一直在監(jiān)測患者的垂體瘤，沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤大小和形態(tài)的改變。

大部分RTHβ患者是不需要治療的，因?yàn)槠溲h(huán)血中的高水平TH?？梢源鷥斎淼腡H抵抗。手術(shù)、放射性碘或抗甲狀腺藥物治療可以降低TH水平、升高血清TSH水平，但可能刺激甲狀腺增生腫大，也可能增加垂體促甲狀腺細(xì)胞增生的風(fēng)險(xiǎn)，甚至加重TH抵抗。本研究中患者3由于合并甲狀腺癌而行甲狀腺全切術(shù)，導(dǎo)致TH抵抗加重，血清TSH不易抑制。病例5因?yàn)檎`診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥而接受了放射性碘治療，導(dǎo)致其血清TSH水平極難控制，甲狀腺功能減退癥癥狀加重。因此手術(shù)（除合并甲狀腺癌情況外）、放射性碘治療應(yīng)當(dāng)避免在RTHβ患者中使用。對于嚴(yán)重的甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病伴RTHβ，為了減少TH對心臟的影響，采取甲狀腺手術(shù)后再給予低于正常水平的TH替代法也是可以的。

對于存在明顯的TH抵抗的患者（如成年人的嚴(yán)重高膽固醇血癥和兒童的生長發(fā)育遲緩）可能就需要應(yīng)用超生理劑量的L-T3或左甲狀腺素（L-T4）來克服某些組織的嚴(yán)重的激素抵抗，但需要仔細(xì)監(jiān)測TH作用的指標(biāo)（如SHBG、心率、基礎(chǔ)代謝率）。對于TSH嚴(yán)重抵抗和甲狀腺功能亢進(jìn)癥癥狀明顯的患者，可以加用腎上腺素β-受體阻滯劑。多巴胺能藥物或生長抑素類藥物可以抑制垂體TSH的分泌，降低TH水平，適用于高代謝狀態(tài)明顯者。但是長期隨訪發(fā)現(xiàn)RTHβ患者TSH的分泌可能逃離溴隱亭及奧曲肽的抑制作用［8］。

綜上所述，RTHβ作為內(nèi)分泌科罕見的疾病，多數(shù)臨床醫(yī)生對其認(rèn)識不足，常將其誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥。本研究6例RTHβ患者均被誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，一直長期服用抗甲狀腺藥物治療，其中病例還接受了放射性碘治療，導(dǎo)致其TH抵抗癥狀加重。因此加強(qiáng)對RTHβ的認(rèn)識，有利于避免將其誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，從而改善患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：滕曉春負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；黨萍萍、滕曉春負(fù)責(zé)撰寫與修訂論文；黨萍萍、奚悅、金婷、滕曉春進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析：黨萍萍、王冉冉、肖偉偉、梁越、趙得發(fā)、王威、張丹負(fù)責(zé)病例資料的收集；黨萍萍、奚悅、金婷負(fù)責(zé)病例資料的整理；黨萍萍、奚悅、滕曉春負(fù)責(zé)結(jié)果分析與解釋。

本文無利益沖突。