吳建博 陶竹君 龔皓鳴 沈 杰 宋鐘娟

（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院藥劑科 上海 200040）

糖尿病患者用藥依從性是關(guān)系到血糖控制好壞的關(guān)鍵因素之一，提高患者的用藥依從性能夠提高患者的血糖達(dá)標(biāo)率、減少微循環(huán)病變和慢性并發(fā)癥的發(fā)生［1-2］。然而，糖尿病患者用藥依從性不高仍是臨床亟需重視并待以解決的重要問(wèn)題。DiMatteo［3］在 調(diào) 查1948—1998 年50 年 間 對(duì) 慢 性 病患者用藥依從性報(bào)道的研究中得出結(jié)論，糖尿病和失眠用藥的依從性在所有報(bào)道的17 種常見(jiàn)慢性疾病中最低，糖尿病患者平均用藥依從性高的僅占67.5%。Rolnick 等［4］在一項(xiàng)對(duì)患者用藥依從性的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的用藥依從率僅為51%，處于所調(diào)查8 個(gè)病種的較低水平。與國(guó)外的研究報(bào)道類(lèi)似，我國(guó)糖尿病患者的用藥依從性也不樂(lè)觀。李洪超等［5］在對(duì)我國(guó)5 個(gè)城市的社區(qū)2 型糖尿病患者為期1 年的隨訪調(diào)查中指出，我國(guó)社區(qū)2 型糖尿病患者的用藥依從率非常不理想，用藥依從性差的比率高達(dá)76.5%。與此同時(shí)，我國(guó)臨床研究中采用的用藥依從性評(píng)估工具多為Morisky 用藥依從性量表，評(píng)估方法過(guò)于單一，缺乏特異性的評(píng)估方法及相互應(yīng)證［6-9］。更為重要的是，我國(guó)在用藥依從性評(píng)估工具的使用上缺乏針對(duì)特定人群、特定目的所采用針對(duì)性評(píng)估工具的經(jīng)驗(yàn)；采用的用藥依從性評(píng)估工具未對(duì)糖尿病患者進(jìn)行信效度驗(yàn)證，甚至自行臨時(shí)設(shè)計(jì)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，這均會(huì)直接影響研究結(jié)果的可靠性［10-11］。目前，用藥依從性評(píng)價(jià)雖然已有多種工具可供選擇，如8 項(xiàng)Morisky 用藥依從性量表（Eight-item Morisky Medication Adherence Scale，

MMAS-8）、藥物依從性報(bào)告量表（Medication Adherence Report Scale，MARS）、糖尿病自我管理行為量表（Summary of Diabetes Self Care Activities，SDSCA）等，但是并無(wú)一個(gè)跨人群、跨病種統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)存在［12］。續(xù)配和服藥依從性量表（Adherence to Refills and Medications Scale，ARMS）作為專(zhuān)門(mén)為不同文化層次的慢性病患者研發(fā)的依從性量表，已應(yīng)用于高血壓、糖尿病等慢病患者的依從性評(píng)估，被認(rèn)為具有良好信效度，比常用的Morisky 量表考察更多的依從性?xún)?nèi)容和患者反饋信息，但目前該工具仍未在中國(guó)人群中進(jìn)行應(yīng)用［13-16］。

除用藥依從性外，對(duì)患者用藥管理能力的評(píng)估和教育也正逐漸受到廣泛重視。自我效能作為研究人類(lèi)行為、人內(nèi)在諸因素以及環(huán)境三者交互作用的認(rèn)知心理學(xué)概念，在促進(jìn)患者健康過(guò)程中扮演重要角色［17-18］。合理用藥效能量表（Self-Efficacy for Appropriate Medication Adherence Scale，SEAMS）是基于“自我效能”理論框架開(kāi)發(fā)的有關(guān)患者合理用藥管理能力評(píng)估的工具，經(jīng)不斷改進(jìn)完善后已在臨床慢病藥物管理中被廣泛應(yīng)用［19-21］。本研究目的即應(yīng)用ARMS 量表、MMAS-8 量表及SEAMS 量表同時(shí)對(duì)老年2 型糖尿病患者的用藥依從性及合理用藥管理能力進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)建立用藥依從性對(duì)合理用藥效能的預(yù)測(cè)診斷，探討ARMS 量表在預(yù)測(cè)診斷老年2 型糖尿病患者合理用藥效能中的應(yīng)用價(jià)值。

資料和方法

研究對(duì)象選擇2018 年7 月—2019 年1 月于復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院內(nèi)分泌病房住院的2 型糖尿病老年患者（年齡≥65 歲），均符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》（2017 版）診斷標(biāo)準(zhǔn)，且連續(xù)服用降糖藥物3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性感染性疾病、糖尿病酮癥、糖尿病高滲昏迷急性心肌梗死、急性腦梗死、認(rèn)知障礙或不能自主溝通患者，以及拒絕參與調(diào)查的患者。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件編號(hào)：20180076）。

調(diào)查工具合理用藥效能評(píng)價(jià)：本研究采用SEAMS 量表進(jìn)行評(píng)定，經(jīng)作者Risser 的許可后應(yīng)用該量表的中文版。該量表共有13 個(gè)條目，總分39分。統(tǒng)計(jì)學(xué)家Kelly 和Cureton 認(rèn)為量表平均得分作為分組依據(jù)時(shí)可能存在較大系統(tǒng)誤差（尤其是非正態(tài)分布時(shí)），故本研究中我們采用推薦的27 分位法［22-23］進(jìn)行分組判定。具體分組方式見(jiàn)“統(tǒng)計(jì)學(xué)方法”部分。

用藥依從性評(píng)價(jià)：采用MMAS-8 量表和ARMS量表進(jìn)行評(píng)定［14，24］。MMAS-8 量表采用國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用的中文版MMAS-8；ARMS 量表由作者Kripalani授權(quán)后使用其中文版。MMAS 量表：<6 分表示依從性較差，6~7 分表示依從性中等，8 分以上表示依從性高；ARMS 量表：≥16 分表示依從性差。ARMS 量表內(nèi)容參見(jiàn)表1。

表1 續(xù)配和服藥依從性量表（ARMS）Tab 1 Adherence to refills and medications scale（ARMS）

問(wèn)卷數(shù)據(jù)質(zhì)量控制與管理患者的基本資料信息、問(wèn)卷評(píng)估和得分記錄由兩名臨床藥師開(kāi)展，一名臨床藥師完成數(shù)據(jù)收集和錄入，另一名臨床藥師進(jìn)行問(wèn)卷及數(shù)據(jù)核對(duì)。所有滿足入選條件患者的訪視在入住內(nèi)分泌科病房后的24 h 之內(nèi)完成，經(jīng)患者知情同意后發(fā)放調(diào)查問(wèn)卷并交代填寫(xiě)方法和規(guī)則，由患者自行填寫(xiě)當(dāng)場(chǎng)交回，由臨床藥師檢查問(wèn)卷回答是否完整。如患者對(duì)問(wèn)卷?xiàng)l目或回答有疑問(wèn)，臨床藥師將會(huì)給予適當(dāng)?shù)慕忉專(zhuān)瑤椭湔_理解含義?；颊邔?shí)驗(yàn)室指標(biāo)從醫(yī)院HIS 系統(tǒng)提取并錄入，包括糖化血紅蛋白等生化指標(biāo)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有調(diào)查數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，非正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)）即M（Q1，Q3）表示；計(jì)數(shù)資料以百分率表示；分組變量組間比較采用χ2檢驗(yàn)。首先對(duì)患者SEAMS 評(píng)分進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，若研究數(shù)據(jù)顯示為正態(tài)分布，我們將73分位數(shù)作臨界點(diǎn)區(qū)分合理效能是否充足；數(shù)據(jù)顯示為非正態(tài)分布則采用71 分位數(shù)［22］。合理用藥效能與用藥依從性的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)。本研究考察的兩種用藥依從性評(píng)估量表（MMAS-8 和ARMS）的評(píng)估目的一致且來(lái)自同一樣本，所以在執(zhí)行二元Logistic 回歸之前，首先采用方差膨脹因子（VIF）來(lái)考察該兩種變量之間的共線性。若共線性檢驗(yàn)結(jié)果提示VIF≥10，則證明該兩種因素間存在共線性，將按依從性量表不同分別采用二元Logistic 回歸分析。用藥依從性預(yù)測(cè)合理用藥效能的診斷模型采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）檢驗(yàn)，并計(jì)算用藥依從性診斷合理用藥效能的特異性、敏感性及約登指數(shù)（Youden’s Index，YI），確定依從性診斷自我效能的最佳臨界值。由ROC 曲線產(chǎn)生的ARMS 量表評(píng)分臨界值對(duì)預(yù)測(cè)合理用藥效能的驗(yàn)證采用Kappa 一致性檢驗(yàn)，驗(yàn)證人群的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)同診斷模型建立人群，并按以下公式計(jì)算在驗(yàn)證人群中的特異性和敏感性：靈敏度=真陽(yáng)性/（真陽(yáng)性+假陰性）；特異性=真陰性/（假陽(yáng)性+真陰性）；準(zhǔn)確率=（真陽(yáng)性+真陰性）/樣本量。

結(jié) 果

患者基本情況共納入505 例患者，其中女性患者275 名（54.5%）。患者年齡73（68~81）歲，病程15（8~20）年，65 歲之前患病374 名（74.1%），平均住院10（9~12）天，降糖藥物數(shù)量2（1~3）種。

合理用藥效能的分組Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)結(jié)果顯示患者的SEAMS 得分呈非正態(tài)分布（P<0.001），即按Cureton 建議的統(tǒng)計(jì)原則，采取非正態(tài)分布71 分位數(shù)確定此次調(diào)查人群的合理效能分組臨界點(diǎn)［22］。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，患者SEAMS 量表得 分71 分 位 數(shù)值38 分，即SEAMS 得分≥38 分為合理用藥效能充足組（效能充足組）；SEAMS 得分<38 分為合理用藥效能不足組（效能不足組）。

不同合理用藥效能患者臨床特征效能充足組161 人（31.9%）、效能不足組344 人（68.1%）。兩組患者在年齡差異上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而在性別、病程、住院費(fèi)用、入院前降糖藥品使用類(lèi)別和是否存在糖尿病周?chē)懿∽兩喜町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

患者用藥依從性量表評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，老年糖尿病患者的用藥依從性不甚理想，MMAS-8 量表和ARMS 量表評(píng)價(jià)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分別有30.9%（156 例）和64.4%（325 例）的患者用藥依從性差。不同合理用藥效能患者組間MMAS-8 量表和ARMS 量表評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明有充足合理用藥效能的患者具有更好的用藥依從性（表2）。

Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn)表明：MMAS-8 量表和ARMS 量表評(píng)分與SEAMS 評(píng)分均在0.01 的顯著性水平上（雙尾）呈顯著相關(guān)（MMAS-8：r=0.705，P<0.001；ARMS：r=-0.717，P<0.001），表明患者的用藥依從性越好、合理用藥效能值越高。

合理用藥效能影響因素分析影響因素共線性檢驗(yàn)顯示，MMAS-8 評(píng)分與ARMS 評(píng)分的方差膨脹因子VIF=56.784>10，表明該兩種評(píng)價(jià)方法的結(jié)果存在中高等共線，因此按用藥依從性量表種類(lèi)分別進(jìn)行二元Logistic 回歸影響因素分析。結(jié)果顯示，MMAS-8 評(píng)分與ARMS 評(píng)分均是顯著影響其合理用藥效能的風(fēng)險(xiǎn)因素（P<0.05），其他考察因素除性別項(xiàng)未有顯著差異（表3~4）。

ROC 檢 驗(yàn)ROC 檢 驗(yàn) 結(jié) 果（圖1）顯 示，MMAS-8 評(píng)分缺乏預(yù)判目標(biāo)患者存在合理用藥效能不足所具有的特異性和敏感性（AUC=0.155；P<0.001；95%CI：0.121~0.189），但ARMS 評(píng)分具有較高的特異性和敏感性（AUC=0.851；P<0.001；95%CI：0.818~0.885）。YI 計(jì)算結(jié)果表明，ARMS量表評(píng)分等于16 時(shí)達(dá)到Y(jié)I 最大值0.582，同時(shí)敏感性和特異性分別為80.5%和77.6%，可以作為最佳預(yù)測(cè)診斷臨界值。該值也與ARMS 量表分組臨界值一致（表5）。表明ARMS 量表比MMAS-8 量表更適合于糖尿病患者的用藥依從性評(píng)價(jià)。

ARMS 評(píng)分對(duì)合理用藥效能的預(yù)測(cè)診斷驗(yàn)證訪視2019 年1-3 月上述內(nèi)分泌病房入院患者50 名作為該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證樣本，檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效能。該驗(yàn)證樣本患者年齡為72（68~79）歲，其中實(shí)際效能充足組27 名，效能不足組23 名。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證結(jié)果顯示判斷真陽(yáng)性患者26 名，假陽(yáng)性患者6 名；真陰性患者17 名，假陰性患者1 名。因此ARMS 評(píng)分對(duì)該驗(yàn)證人群合理用藥效能的預(yù)測(cè)實(shí)際靈敏度為96.3%、特異性為73.9%、準(zhǔn)確率為86.0%。Kappa 一致性顯著性檢驗(yàn)結(jié)果為κ=0.714（P<0.01），表明該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型與實(shí)際情況存在較高的一致性。

討 論

本次調(diào)查研究顯示，采用MMAS-8 量表和ARMS 量表進(jìn)行用藥依從性評(píng)估后，分別有30.9%和64.4%患者的用藥依從性差，表明老年2 型糖尿病患者的用藥依從性不容樂(lè)觀，同時(shí)評(píng)估結(jié)果的差異可能由于兩種量表的編制策略不同造成。

表2 合理用藥效能分組比較結(jié)果Tab 2 Group comparison results of high and low self-efficacy for appropriate medication use ［n=505，n（%）or x±s］

MMAS-8 量表是Morisky 等開(kāi)發(fā)出的用藥依從性評(píng)估量表已在全球廣泛使用并譯成多個(gè)版本［25-28］。MMAS-8 量表評(píng)估簡(jiǎn)易、快速，回答多是二分類(lèi)的，可以迅速判斷患者的態(tài)度和意見(jiàn)，將患者按依從性程度區(qū)分為低、中、高3 組，但不能區(qū)分患者對(duì)各題項(xiàng)態(tài)度的差別，回答也沒(méi)有進(jìn)一步闡明理由的機(jī)會(huì)，這樣就造成調(diào)查者對(duì)患者的用藥情況了解不夠深入，形成評(píng)估誤差。ARMS 量表作為專(zhuān)門(mén)為不同文化層次慢性病患者研發(fā)的依從性量表也已在多個(gè)慢病研究以及多個(gè)國(guó)家中得到應(yīng)用［13，15-16］。ARMS 量表采用了社會(huì)科學(xué)研究中常用的李克特分級(jí)量表，為了減少中立效應(yīng)和社會(huì)期許效應(yīng)，該量表設(shè)置為4 級(jí)量表并增加了反向題，這樣更方便研究者對(duì)患者態(tài)度的判斷和就調(diào)查問(wèn)題的互動(dòng)，有利于對(duì)患者的用藥情況、態(tài)度、管理方式等進(jìn)行深入了解，從而體現(xiàn)比MMAS-8 量表更多的患者反饋信息［13，16］。因此以上2 種用藥依從性量表在評(píng)估模式和實(shí)施中的不同是造成本次研究中依從性結(jié)果差異的主要原因。

表3 合理用藥效能的二元Logistic 回歸影響因素分析（ARMS）Tab 3 Binary Logistic analysis on the influencing factors of self-efficacy for appropriate medication use（ARMS）

表4 合理用藥效能的二元Logistic 回歸影響因素分析（MMAS-8）Tab 4 Binary Logistic analysis on the influencing factors of self-efficacy for appropriate medication use（MMAS-8）

合理用藥效能與糖尿病患者的疾病控制與自我管理等有密切聯(lián)系［29-30］，也與患者的用藥依從性顯著相關(guān)［19-21］。本研究中單因素分析結(jié)果提示，具備充足合理用藥效能的病程更長(zhǎng)、用藥方案更復(fù)雜、依從性更好、存在周?chē)懿∽兒喜Y并且住院費(fèi)用更低。這表明2 型糖尿病作為起病隱蔽、平日癥狀不明顯的慢性疾病，多數(shù)患者在疾病初始期間并未重視治療；但隨著疾病的不斷進(jìn)展、治療方案不斷增強(qiáng)以及糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)，患者才開(kāi)始對(duì)疾病的管理加以重視，這一結(jié)果也與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的一致［31］。二元Logistic 回歸分析進(jìn)一步證實(shí)，在控制了其他干擾因素的情況下，患者的用藥依從性仍是與合理用藥效能顯著相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

表5 ARMS 量表的最佳臨界值Tab 5 Cutoff values for ARMS （n=505）

為了更好地檢驗(yàn)兩種用藥依從性量表在用藥管理能力方面評(píng)估能力，本研究進(jìn)一步采用ROC 曲線檢驗(yàn)，考察對(duì)合理用藥效能的預(yù)測(cè)能力。結(jié)果顯示，ARMS 評(píng)分診斷目標(biāo)患者存在合理用藥效能不足具有更高的的特異性和敏感性（AUC=0.851，P<0.001，95%CI：0.818~0.885）；相反，MMAS-8 評(píng)分卻未達(dá)到診斷應(yīng)具有的特異性和敏感性（AUC=0.155，P<0.001，95%CI：0.121~0.189）。而且ARMS量表的診斷值與該量表開(kāi)發(fā)時(shí)設(shè)定的用藥依從性分組值完全一致，這證明該量表可以表現(xiàn)出優(yōu)于MMAS-8 量表的對(duì)目標(biāo)患者的合理用藥管理能力的評(píng)估價(jià)值。不僅如此，在本研究后續(xù)驗(yàn)證人群的評(píng)估中，采用ARMS 量表診斷患者是否存在合理用藥效能不足可以達(dá)到實(shí)際靈敏度96.3%、特異性73.9%、準(zhǔn)確率86.0%，并可通過(guò)Kappa 一致性檢驗(yàn)驗(yàn)證診斷值和實(shí)際測(cè)定值的一致性。

本研究從患者合理用藥管理效能的角度，證明了MMAS-8 量表和ARMS 量表評(píng)分與SEAMS 評(píng)分呈顯著相關(guān)，且老年2 型糖尿病患者的用藥依從性越佳，其合理用藥效能值越高。用藥依從性作為患者合理用藥效能的影響因素，在二元Logistic 回歸中也進(jìn)一步得到證實(shí)。ROC 曲線檢驗(yàn)結(jié)果證明，ARMS 量表對(duì)診斷患者合理用藥效能狀態(tài)具有臨床意義的敏感性和特異性，展現(xiàn)出比MMAS-8 更有價(jià)值的用藥管理能力評(píng)估素質(zhì)，可以作為老年2 型糖尿病患者用藥依從性和合理用藥效能評(píng)估的理論參考。更為重要的是，ARMS 量表可以成為臨床藥師工作中進(jìn)行用藥教育與用藥管理能力評(píng)估時(shí)的新工具，會(huì)讓更多患者受益于不斷豐富和完善的臨床藥學(xué)服務(wù)。