張志敏，趙御森，朱月香

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000

腦膠質(zhì)瘤是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤，在所有顱內(nèi)腫瘤中占比為1/3～1/2[1]。膠質(zhì)瘤具有惡性程度高、術(shù)后易復(fù)發(fā)等特點，雖然對腦膠質(zhì)瘤的術(shù)前評估及治療手段不斷完善，但術(shù)后高復(fù)發(fā)率及高相關(guān)并發(fā)癥仍是臨床難以解決且急需解決的問題。目前腦膠質(zhì)瘤手術(shù)時會擴(kuò)大切除范圍，精確確定手術(shù)范圍能夠更好保護(hù)腦功能，從而降低后期并發(fā)癥。因此尋找更加快捷準(zhǔn)確的指標(biāo)來進(jìn)行術(shù)前評估具有重要的臨床意義。

目前腦膠質(zhì)瘤的術(shù)前評估主要依賴于影像技術(shù)，如常規(guī)序列和增強(qiáng)MRI可以直觀地顯示腫瘤實質(zhì)血供和血腦屏障的破壞[2]。常規(guī)磁共振序列在腦腫瘤診斷鑒別中的應(yīng)用價值已得到了廣泛的認(rèn)可，但對術(shù)前病理分級、治療后復(fù)發(fā)及瘤周腦組織浸潤等情況的評估存在明顯不足。三維動脈自旋標(biāo)記(3D-ASL)技術(shù)是將患者自身體內(nèi)血液作為對比劑的一種腦灌注成像技術(shù)[3]。平均表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)利用組織水分子運動間接反映組織結(jié)構(gòu)的變化。目前已有報道3D-ASL、ADC值在食管癌、乳腺癌等腫瘤的分級診斷、預(yù)后評估中具有潛在的價值[4，5]， 3D-ASL在膠質(zhì)瘤分級、殘留病灶識別中也具有一定的應(yīng)用價值[6，7]。目前以上技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤中的研究中多集中于術(shù)前病理分級，對于術(shù)后復(fù)發(fā)及瘤周水腫帶腫瘤細(xì)胞浸潤檢測的應(yīng)用報道較少，且國內(nèi)尚未見3D-ASL聯(lián)合瘤周ADC值在評估腦質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)中應(yīng)用價值的相關(guān)報道。本研究擬采用3D-ASL聯(lián)合擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)技術(shù)對不同級別及復(fù)發(fā)與否的腦膠質(zhì)瘤血流灌注情況及瘤周1 cm內(nèi)ADC值的差異進(jìn)行分析，以期對腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行更加全面且準(zhǔn)確的評估，為腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級、預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)及手術(shù)方案制定等方面的評估提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年5月～2017年12月收治于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院手術(shù)且經(jīng)病理證實的腦膠質(zhì)瘤患者34例，其中男18例、女16例，年齡31～72歲；WHOⅠ級8例、Ⅱ級5例、Ⅲ級12例、Ⅳ級9例，將Ⅰ、Ⅱ級歸于低級別組，Ⅲ、Ⅳ級歸為高級別組。以上患者術(shù)前完成常規(guī)MRI平掃增強(qiáng)和3D-ASL掃描，術(shù)后1年內(nèi)復(fù)查影像檢查，留存完整影像資料。均經(jīng)神經(jīng)外科手術(shù)切除，病理結(jié)果為Ⅰ～Ⅳ級膠質(zhì)瘤；所有患者接受手術(shù)后3個月時復(fù)查MRI平掃增強(qiáng)檢查。

1.2 MRI檢查、3D-ASL和DWI的操作及rCBF和ADC的獲取 采用Philips Ingenia 3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描系統(tǒng)和8通道相控陣頭線圈，首次檢查均包括MRI平掃(T1FLAIR、T2FLAIR、T2PROPELLER、DWIAsset)與增強(qiáng)掃描及3D-ASL檢查，對比劑使用釓噴酸葡胺(GD-DTPA)，劑量為0.2 mmol/kg體質(zhì)量，注射流率為3 mL/s。DWI掃描參數(shù)：TE 66 ms，TR 5 060 ms，F(xiàn)OV 30 cm×30 cm，矩陣大小200×192，層厚5 mm，層間距1 mm。b值分別選擇0～1 000 s/mm2，掃描總時間225 s，激發(fā)次數(shù)8次;3D-ASL掃描參數(shù)：TE 1.5 ms，TR 4 632 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣大小96×91，層厚4 mm，標(biāo)記后延遲1 535 ms。

采用EWS 2.6.3.5后處理工作站Functool軟件對圖像進(jìn)行后處理和測量，獲得3D-ASL的腦血流圖和ADC圖。測量距腫瘤強(qiáng)化緣1 cm內(nèi)ADC值、瘤體實性最大血流灌注區(qū)域及對側(cè)鏡像區(qū)CBF值。圖像均由兩位具有豐富經(jīng)驗的影像醫(yī)師進(jìn)行圖像處理和評價，畫出感興趣區(qū)(ROI)，ROI選取病灶最大層面，大小為35×35 mm2，測量3次取其平均值,將腫瘤最大血流量值(TBFmax)除以對側(cè)半球鏡像區(qū)域的血流量值，計算其比值，得到腫瘤的相對腦血流量(rCBF)。描繪及勾選過程中盡可能做到大小相等、區(qū)域?qū)ΨQ，消除容積效應(yīng)引起的誤差。

1.3 隨訪 患者術(shù)后6個月入院行CT或MRI掃描，根據(jù)復(fù)發(fā)情況分為復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組，分別對兩組rCBF、瘤周1cm內(nèi)ADC值進(jìn)行比較。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：與患者出院時MRI比較，復(fù)查手術(shù)部位出現(xiàn)新發(fā)占位性病變或腦實質(zhì)密度變化，并再次經(jīng)病理證實為腦膠質(zhì)瘤。

2 結(jié)果

34例腦膠質(zhì)瘤患者均獲得清晰的MRI平掃增強(qiáng)、DWI-ADC及3D-ASL-CBF圖。13例低級別腦膠質(zhì)瘤強(qiáng)化不明顯或輕度強(qiáng)化，高級別腦膠質(zhì)瘤中17例患者呈中等或明顯不均勻強(qiáng)化，4例強(qiáng)化不明顯。

高、低級別腦膠質(zhì)瘤組瘤體rCBF分別為3.40±0.36、1.49±0.30，ADC分別為(1.41±0.13)、(1.44±0.16)×10-3mm2/s。與低級別腦膠質(zhì)瘤組比較，高級別腦膠質(zhì)瘤組瘤體 rCBF高(t=-15.66，P=0.001<0.05)，近瘤周1 cm內(nèi)水腫區(qū)的ADC值低(t=0.51，P=0.62>0.05)。

復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)組瘤體rCBF分別為3.45(1.80,3.77)、2.8(1.37,3.41)，瘤周1 cm水腫區(qū)ADC值分別為(1.31±0.35)×10-3、(1.51±0.11)×10-3mm2/s。與未復(fù)發(fā)組比較，復(fù)發(fā)組瘤體rCBF高(t=-2.03，P=0.043<0.05)，近瘤周水腫區(qū)ADC值低(t=5.76，P=0.001<0.05)。

rCBF值預(yù)測腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC值為0.707(95%CI:0.52～0.89,P=0.042)，最佳診斷界值為3.48，靈敏度及特異度分別為62.10%、87.20%；瘤周1 cm ADC值預(yù)測腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC值為0.890(95%CI:0.827～0.909,P<0.01)，最佳診斷界值為1.44×10-3mm2/s，靈敏度及特異度分別為89.80%、78.20%；rCBF值聯(lián)合瘤周ADC值預(yù)測腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC值為0.932(95%CI:0.852～1.000,P<0.01)，rCBF和ADC的最佳診斷界值分別為3.45、1.43，其靈敏度為92.90%，特異度為85.00%(見圖1)。其中以rCBF值聯(lián)合瘤周1 cm ADC的診斷效能最高。

圖1 rCBF、ADC及二者聯(lián)合評估腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC

3 討論

腦膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)上皮細(xì)胞，至今仍是一種預(yù)后最差的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。歐陽一彬等[8]研究顯示，腦膠質(zhì)瘤患者的年齡、病理級別、腫瘤切除程度等為影響患者生存和預(yù)后的獨立因素。細(xì)針穿刺活檢是判定術(shù)前膠質(zhì)瘤分級的金標(biāo)準(zhǔn),但是這一病理檢查為有創(chuàng)性檢查且診斷率<30%[3]。雖然膠質(zhì)瘤的治療方法已經(jīng)由過去單一的手術(shù)切除發(fā)展到現(xiàn)在的手術(shù)聯(lián)合放、化療等綜合治療[9]。Chan等[10]研究顯示90%腫瘤復(fù)發(fā)位于腫瘤強(qiáng)化邊緣外區(qū)域的瘤周水腫區(qū)，因此膠質(zhì)瘤患者預(yù)后情況與手術(shù)切除程度密切相關(guān)，腫瘤的全切程度越高就越能獲得相對滿意的預(yù)后效果。膠質(zhì)瘤呈浸潤式生長而與周圍組織界限不清，常常有非強(qiáng)化成分侵入到周圍正常腦組織中[11]，給手術(shù)時判定腫瘤邊界、評估手術(shù)切除程度帶來極大困難。因此腦膠質(zhì)瘤治療前運用更加科學(xué)、無創(chuàng)的方式來確定腫瘤分級、邊界范圍等信息進(jìn)行全面且準(zhǔn)確的評估，對患者的生存和預(yù)后具有重要的意義。

血管生成能力被認(rèn)為是腫瘤侵襲性的標(biāo)志，豐富的血管網(wǎng)為腫瘤細(xì)胞提供充足的氧氣、營養(yǎng)成分和腫瘤生長因子等[12]。3D-ASL灌注成像是一種不需要造影劑測定組織血流灌注的新技術(shù)，利用磁標(biāo)記的動脈血作為內(nèi)源性對比劑對灌注情況進(jìn)行定量測量，可反映腦組織的血流灌注信息，對腦部腫瘤的診斷具有較高的價值。惡性腫瘤實質(zhì)血管比較豐富，血流灌注量增大，3D-ASL圖像上可顯示rCBF值增高。研究[13]顯示，膠質(zhì)瘤的惡性程度與腫瘤新生血管的生成密切相關(guān)。本研究顯示高級別膠質(zhì)瘤瘤體實質(zhì)區(qū)內(nèi)呈高灌注狀態(tài)，rCBF值高于低級別腦膠質(zhì)瘤瘤體實質(zhì)，提示高級別膠質(zhì)瘤瘤體實質(zhì)區(qū)內(nèi)血管生成能力增強(qiáng)。

擴(kuò)散加權(quán)成像基于組織水分子的擴(kuò)散運動速度和方向，推測組織內(nèi)部細(xì)胞結(jié)構(gòu)狀態(tài)的變化。研究[14]顯示，擴(kuò)散加權(quán)成像的ADC值能夠比較準(zhǔn)確地反映病變的擴(kuò)散狀況。腫瘤周圍水腫是膠質(zhì)瘤最常見的表現(xiàn)之一，在注射Gd-DTPA后瘤體可出現(xiàn)強(qiáng)化以區(qū)分瘤體和周圍水腫。本研究針對腦膠質(zhì)瘤周圍水腫帶進(jìn)行ADC測量發(fā)現(xiàn)，在高級別腦膠質(zhì)瘤近腫瘤水腫區(qū)內(nèi)ADC值低于低級別膠質(zhì)瘤，說明高級別膠質(zhì)瘤在該區(qū)域內(nèi)水分子擴(kuò)散受限更明顯，與鄒啟桂等[2]研究結(jié)果一致。膠質(zhì)瘤的生長特性是沿神經(jīng)纖維束蔓延，故周圍水腫區(qū)將會摻雜腫瘤成分，而不是單純的血管源性水腫[15]，Kelly等[16]通過立體定向活檢術(shù)發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤外周水腫帶內(nèi)有腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比具有較大的體積和核質(zhì)比，當(dāng)瘤周水腫區(qū)有癌細(xì)胞浸潤時組織細(xì)胞周圍間隙變小，且隨著腫瘤細(xì)胞密度增高,細(xì)胞外空間相對越小，水分子彌散受限越明顯，導(dǎo)致ADC值越小。

腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)多由于腫瘤組織切除不全導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞殘留引起[17]。本研究結(jié)果顯示，腦膠質(zhì)瘤原位復(fù)發(fā)患者術(shù)前的膠質(zhì)瘤瘤體內(nèi)rCBF明顯高于未復(fù)發(fā)患者，提示復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤局部區(qū)域血管密度及血流灌注量增加，可能與血管生成因子和腫瘤生長因子表達(dá)增強(qiáng)、毛細(xì)血管生成增多相關(guān)[18，19]。腫瘤細(xì)胞早期侵襲轉(zhuǎn)移有賴于血管進(jìn)行，所以近腫瘤實質(zhì)的腦組織更易出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的浸潤。同時本研究發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤原位復(fù)發(fā)患者瘤周水腫區(qū)ADC值比未復(fù)發(fā)患者的更低，可能與瘤周腫瘤細(xì)胞浸潤影響細(xì)胞周圍間隙相關(guān)。由此可以推測瘤周水腫區(qū)的ADC值及瘤體rCBF值對瘤周腫瘤細(xì)胞浸潤范圍及術(shù)后復(fù)發(fā)有一定的評估價值。本研究中，ROC結(jié)果顯示，以rCBF值聯(lián)合瘤周1 cm ADC預(yù)測腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的AUC值最大，靈敏度為92.90%，特異度為85.00%。說明3D-ASL與DWI聯(lián)合對腦膠質(zhì)瘤是否復(fù)發(fā)的效能優(yōu)于單一指標(biāo)。通過術(shù)前瘤周水腫區(qū)的ADC值及瘤體rCBF值的分析，可進(jìn)一步為腫瘤浸潤范圍評估、術(shù)后復(fù)發(fā)情況和放化療方案的選取提供更多的有用信息，然而該結(jié)論尚需更大樣本的研究進(jìn)一步驗證。

總之，本研究顯示3D-ASL與DWI聯(lián)合應(yīng)用可更全面地對腦膠質(zhì)瘤浸潤范圍、血管生成等進(jìn)行評估，并可以對患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況進(jìn)行初步的判斷。術(shù)前聯(lián)合兩序列掃描對腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行評估可進(jìn)一步指導(dǎo)外科手術(shù)范圍以及制定后期治療方案，以實現(xiàn)完全切除腫瘤組織，降低復(fù)發(fā)率，提高患者總體生存率和生活質(zhì)量。