王蕾，朱巖巖，趙帥，陳倩倩，李合華

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,河南衛(wèi)輝 453100

腦白質(zhì)疏松癥(LA)系指半卵圓中心白質(zhì)區(qū)或腦室周圍斑片或斑點(diǎn)狀改變，其作為腦小血管病的一種類型，可增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，臨床表現(xiàn)主要為記憶力下降、思維緩慢、情感淡漠、精神異常甚至癡呆，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1～3]。60歲以上的老年人中，87%存在腦白質(zhì)疏松[4]，故LA的早期診斷及病情評(píng)估具有重要臨床價(jià)值。研究表明，一些全身炎癥介質(zhì)[5]，如超氧化物歧化酶(SOD)、基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP-9)等可增加血腦屏障通透性，與LA的發(fā)病有關(guān)[6,7]。陸冰等[8]對(duì)血清MMP-9水平與LA的相關(guān)性進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)LA患者血清MMP-9水平明顯高于對(duì)照組，進(jìn)一步表明血清MMP-9可能參與了LA的發(fā)病過程。但目前對(duì)血清SOD、MMP-9水平與LA病變程度的關(guān)系及其診斷價(jià)值方面鮮有探索。LA的診斷主要依靠頭顱磁共振，臨床上尚無可用于診斷LA的血清因子。本研究觀察了LA 患者血清SOD、MMP-9水平的變化，并探討了二者與LA病變程度的關(guān)系及對(duì)LA的診斷效能,以期為L(zhǎng)A的診斷、病情評(píng)估提供新的檢測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年8月～2019年10月就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的LA患者78例(LA組)，男39例、女16例，年齡(68.9±3.85)歲，高血壓40例、糖尿病35例，BMI(24.8±3.51)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>60歲，頭顱MR提示不同程度的腦白質(zhì)疏松[9]，T2液體衰減反轉(zhuǎn)序列(FLAIR)、T2WI表現(xiàn)為高信號(hào)，T1WI為低信號(hào)或等信號(hào)。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫相關(guān)的腦白質(zhì)脫髓鞘疾病；患有嚴(yán)重心臟疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤等；顱內(nèi)外血管狹窄>50%；存在頭顱MR檢查禁忌，不能配合完成頭顱MR檢查；急性腦血管病患者，既往患有腦梗死、腦出血者；存在感染相關(guān)疾病及顱內(nèi)占位者。根據(jù)Fazekas量表[10,11]評(píng)分將LA組患者分為3個(gè)亞組：輕度組32例(散在斑點(diǎn)狀局限性病灶分布于側(cè)腦室周圍，F(xiàn)azekas評(píng)分1～2分)；中度組27例(雙側(cè)側(cè)腦室周圍可見局限性、非融合或部分融合性斑片狀病灶，F(xiàn)azekas評(píng)分3～4分)；重度組19例(病變?nèi)诤铣善?，累?jì)整個(gè)側(cè)腦室周圍，F(xiàn)azekas評(píng)分5～6分)。另擇同期體檢健康者30例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>60歲，頭顱MR排除急性腦血管病及腦白質(zhì)疏松相關(guān)影像學(xué)表現(xiàn)；同意參與研究并簽署知情同意書。男16例、女14例，年齡(68.5±2.98)歲，高血壓16例、糖尿病13例，BMI(25.0±3.93)kg/m2。兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病例數(shù)、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并征得患者及家屬知情同意。

1.2 血清SOD、MMP-9的檢測(cè) 清晨空腹抽取靜脈血5 mL，離心分離血清后置于-70 ℃冰箱，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA kit,美國(guó)R&D系統(tǒng))分別檢測(cè)血清SOD、MMP-9在450 nm波長(zhǎng)下的吸光度值。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清SOD、MMP-9水平比較 LA組血清MMP-9、SOD水平分別為(178.2±29.5)μg/L、(142.9±20.6)U/mL,對(duì)照組分別為(141.6±25.2)μg/L、(165.4±11.6)U/mL,LA組血清SOD水平低于對(duì)照組，MMP-9水平高于對(duì)照組(t分別為7.113、-6.001，P均<0.05)。

2.2 血清SOD、MMP-9水平與LA病變程度的相關(guān)性 輕度組、中度組、重度組血清SOD水平分別為(156.6±18.34)、(142.4±14.66)、(120.7±8.66)U/mL，血清MMP-9水平分別為(159.1±27.10)、(180.8±23.21)、(206.7±12.84)μg/L, 輕、中、重三組間血清MMP-9、SOD水平兩兩比較，P均<0.05。血清SOD水平與Fazekas評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.753，P<0.05)，血清MMP-9水平與Fazekas評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.787，P<0.05)。

2.3 血清SOD、MMP-9水平對(duì)LA的診斷效能 血清SOD水平診斷LA的ROC下面積(AUC)為0.829，最佳診斷界值為153.5 U/mL，敏感度為70.5%，特異度為93.3%；血清MMP-9水平診斷LA的AUC為0.828，最佳診斷界值為167.5 μg/L，敏感度為69.2%，特異度為86.7%,見圖1。

3 討論

LA是腦缺血所引起的神經(jīng)纖維脫髓鞘性疾病[12]，隨著影像學(xué)的發(fā)展，LA的檢出率逐漸增高，然而LA患者早期臨床癥狀通常不明顯，患者就診意識(shí)薄弱，病情進(jìn)展可對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生很大影響。目前LA的診斷多依賴于影像學(xué)，但頭顱磁共振檢查價(jià)格昂貴，一些患者依從性較差，因此尋找對(duì)LA具有病情評(píng)估作用及診斷價(jià)值的血清因子具有重要臨床意義。

圖1 血清SOD、MMP-9水平診斷LA的ROC

MMP-9是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，參與細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜的降解。動(dòng)物研究[13]顯示，大鼠MMP-9表達(dá)水平與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，MMP-9抑制劑可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化并對(duì)缺血性腦損傷起到保護(hù)作用[14]。LA是一種小動(dòng)脈硬化引起的慢性缺血性疾病，Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥在LA的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用，MMP-9等炎癥介質(zhì)的釋放可使內(nèi)皮細(xì)胞與活化的白細(xì)胞相互作用，破壞血腦屏障的完整性，加重腦白質(zhì)損傷。

本研究中，LA組血清MMP-9水平高于對(duì)照組，血清MMP-9水平與LA病變程度呈正相關(guān)，提示MMP-9可能參與了LA的發(fā)病過程，其原因可能為MMP-9損害血腦屏障，導(dǎo)致血腦屏障對(duì)炎癥因子的通透性增高，炎癥因子游離至腦白質(zhì)周圍對(duì)其造成損傷。兩者的相關(guān)性提示血清MMP-9水平的檢測(cè)對(duì)LA病變程度的評(píng)估具有重要指導(dǎo)意義，推測(cè)MMP-9抑制劑可延緩腦白質(zhì)疏松病變的進(jìn)展，有望為L(zhǎng)A的診治提供新方向。

SOD是生物體內(nèi)存在的一種抗氧化金屬酶，可催化超氧自由基歧化物生成過氧化氫和氧，具有很強(qiáng)的抗炎作用，是細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化防御機(jī)制之一[16]。人類在25歲以后SOD水平下降，自由基增多，氧化抗氧化機(jī)制失衡，導(dǎo)致細(xì)胞老化甚至死亡，從而誘導(dǎo)各種疾病的發(fā)生。SOD的抗氧化自由基作用可減少機(jī)體的損害，延緩衰老，已在食品、醫(yī)藥、化妝品領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。既往研究[17]顯示，血清SOD水平變化與血管結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)，SOD的過度表達(dá)可減少神經(jīng)元細(xì)胞的缺血再灌注損傷，血漿SOD水平已作為反映缺血性腦卒中炎癥的一種重要指標(biāo)。Kang等[18]研究表明，超氧化物歧化酶可治療動(dòng)脈粥樣硬化，有效預(yù)防心血管疾病的發(fā)展。然而目前關(guān)于血清SOD水平與LA的關(guān)系尚不明確。我們對(duì)LA患者血清SOD水平與對(duì)照組進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LA組患者血清SOD水平低于對(duì)照組，且LA病變程度越重，SOD水平越低，提示血清SOD水平與LA病變進(jìn)展相關(guān)，推測(cè)血清SOD水平下降，抗氧化防御機(jī)制的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致LA的進(jìn)展。

Fazekas量表是評(píng)價(jià)LA病變程度的一種量表，其評(píng)分越高，LA病變程度越重。我們根據(jù)Fazekas量表評(píng)分對(duì)LA患者進(jìn)行了分組，比較了各組間血清SOD、MMP-9水平的差異，并對(duì)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血清因子與LA病變程度的相關(guān)性進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)血清SOD水平與Fazekas評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，血清MMP-9水平與Fazekas評(píng)分正相關(guān)，提示血清MMP-9、SOD參與了LA的病情進(jìn)展，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)二者血清學(xué)水平變化，對(duì)LA的病情評(píng)估具有一定臨床價(jià)值。應(yīng)用ROC進(jìn)一步探索了血清MMP-9、SOD水平對(duì)LA的診斷效能，AUC分別為82.8%、82.9%，靈敏度分別為69.2%、70.5%，特異度分別為86.7%、93.3%，提示血清MMP-9、SOD水平可應(yīng)用于LA的診斷，兩者互補(bǔ)可提高LA診斷準(zhǔn)確性。

綜上所述，LA患者血清SOD水平降低、MMP-9水平升高。血清SOD、MMP-9水平與LA病情有關(guān)，且有助于LA的診斷。未來研究可對(duì)LA患者血清MMP-9、SOD表達(dá)水平進(jìn)行干預(yù)，有望延緩LA患者病情進(jìn)展，為其治療提供新靶點(diǎn)。本研究存在以下不足之處：①鑒于本研究為橫斷面研究，納入樣本量較少，今后需要更多的縱向研究進(jìn)一步說明血清MMP-9、SOD水平與LA病情進(jìn)展的關(guān)系。②已有研究證實(shí)，MMP-9抑制劑可對(duì)缺血性腦損傷起到保護(hù)作用，后續(xù)工作中將對(duì)MMP-9抑制劑與LA的關(guān)系進(jìn)行探索。