石國英，徐紅，李娟

1陜西省中醫(yī)醫(yī)院,西安710003;2 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院;3西安市兒童醫(yī)院

Fabry病為一種罕見的X染色體連鎖隱性遺傳性疾病，發(fā)病率為1∶110 000～1∶40 000。Fabry病致病基因定位在Xq22，致病基因編碼為α-半乳糖苷酶A，由于基因突變導(dǎo)致細(xì)胞溶酶體中α-半乳糖苷酶A功能部分或全部缺失，導(dǎo)致三己糖酰基鞘脂醇(Gb3)的正常降解途徑受阻，從而貯積在心、肝、眼、腦、腎及皮膚的神經(jīng)、血管等多種組織細(xì)胞溶酶體中[1]，引發(fā)相應(yīng)器官的功能障礙。Fabry病屬于溶酶體貯積癥的一種，溶酶體貯積癥可導(dǎo)致炎癥的激活，而慢性炎癥的激活會導(dǎo)致纖維化，從而引起多器官損傷[2]。Fabry病臨床表現(xiàn)多樣，癥狀不一，臨床上容易誤診、漏診。現(xiàn)回顧性分析1例Fabry病患者的臨床表現(xiàn)、腎臟病理結(jié)果、電鏡結(jié)果、骨髓穿刺結(jié)果，總結(jié)其診斷要點，以提高對本病的認(rèn)識。

1 資料分析

患者，男，23歲，2014年9月23日因發(fā)現(xiàn)尿中泡沫增多2年，遂來本院就診，患者于1996年發(fā)現(xiàn)前胸漸發(fā)針尖樣紫紅色皮疹，按之不褪色，不伴瘙癢，伴有間斷腹瀉。于西京醫(yī)院行皮膚活檢，病理檢查：表皮角化過度，棘層肥厚，表皮突包繞瘤體，真皮淺層可見擴(kuò)張血管，管腔內(nèi)見大量紅細(xì)胞。病理結(jié)果：血管角質(zhì)瘤。給予對癥治療(具體用藥不詳)。2012年因腹瀉,尿中泡沫增多就診于烏魯木齊市第四附屬醫(yī)院，行結(jié)腸鏡檢查未見異常改變，尿常規(guī)顯示尿蛋白(+++)，給予中藥調(diào)理半年余(具體用藥不詳)，之后一直未復(fù)診。多年來皮疹向軀干及四肢擴(kuò)散(圖1)，伴無汗，四肢燒灼樣疼痛，尿中泡沫增多，仍間斷伴有腹瀉?；颊吣赣H有少汗及四肢疼痛發(fā)作史。入院檢查：精神可，表情自如，四肢及軀干散在紫紅色針尖樣丘疹。實驗室檢查：尿常規(guī)顯示尿蛋白(+++)，血清肌酐195 μmol/L。結(jié)合患者病史及家族史，考慮Fabry病。為求明確診斷行腎活檢穿刺術(shù)。所取腎組織分別行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查,并行骨髓穿刺觀察骨髓象。光鏡結(jié)果：光鏡下可見2條腎皮質(zhì)、13個腎小球、4個缺血性球性硬化、8個節(jié)段性硬化伴球囊粘連，另見腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，上皮細(xì)胞增生、肥大；腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，片狀萎縮；腎間質(zhì)片狀纖維化伴淋巴及單核細(xì)胞浸潤；小動脈管壁增厚。診斷結(jié)果：局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(NOS型)(圖2)。免疫熒光結(jié)果：陰性。電鏡結(jié)果：電鏡下僅見1個硬化腎小球，殘留細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)查見髓樣小體，腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化，腎間質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)亦可見髓樣小體(圖3)。骨髓穿刺結(jié)果：瑞氏—姬姆薩染色，油鏡下觀察：骨髓增生活躍，粒系占50.50%，紅系占37.00%，成熟淋巴細(xì)胞占9.50%，漿細(xì)胞占1.00%，單核細(xì)胞占0.50%，可見貯脂細(xì)胞，占1.5%；細(xì)胞大，圓形或不規(guī)則多邊形，細(xì)胞核小，偏于細(xì)胞一側(cè)，染色質(zhì)呈網(wǎng)狀，胞質(zhì)豐富，淡藍(lán)色，胞質(zhì)內(nèi)充滿大小不一，透明的脂質(zhì)顆粒，呈泡沫狀或蜂窩狀(圖4)。結(jié)合光鏡、免疫熒光、電鏡、骨髓穿刺結(jié)果，診斷為Fabry病?；颊呷朐浩陂g西醫(yī)治療予保腎、降蛋白、降壓等對癥治療，中醫(yī)以健脾益腎、活血化瘀為主，經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)出院，欲擇期行腎移植手術(shù)。

注：A：軀干部針尖至粟粒大暗紫紅色丘疹； B：陰囊部針尖至粟粒大暗紫紅色丘疹。

注：A：HE染色(×20)；B：六胺銀染色(×40)；C：masson 染色(×40)；D：PAS染色(×40)；腎小球呈FSGS改變。

注：A：TEM(×5 000),B：TEM(×10 000)；胞質(zhì)內(nèi)見髓樣小體。

注：貯脂細(xì)胞：細(xì)胞大，細(xì)胞核小，胞質(zhì)豐富，胞質(zhì)內(nèi)充滿大小不一、透明的脂質(zhì)顆粒、呈泡沫狀或蜂窩狀。

2 討論

Fabry病是1898年由英格蘭的Andeson和德國的Fabry同時報道，又稱安德森—法布里病。此病是一種罕見的X染色體連鎖隱性遺傳性疾病，病變可累及全身多個器官和系統(tǒng)，臨床早期多以皮膚受損為主要癥狀，后期逐漸累及心、肝、眼、腦及腎臟，表現(xiàn)為彌漫性軀體血管角質(zhì)瘤、皮膚無汗或少汗、發(fā)熱、角膜及晶狀體渾濁、間歇性肢端疼痛、體力下降、輕度蛋白尿和胃腸道癥狀[3,4]。

Fabry病的血管角質(zhì)瘤分5型，即肢端型、陰囊型、丘疹型、界限型和軀體彌漫型，軀體彌漫型血管角質(zhì)瘤為少見的先天性溶酶體貯積病的皮膚標(biāo)志，本病十分罕見，大部分患者早期表現(xiàn)為皮膚損害，多就診于皮膚科，常被誤診，因此臨床遇到血管角質(zhì)瘤的患者，尤其是軀體彌漫型血管角質(zhì)瘤，應(yīng)追問家族史，對患者進(jìn)行進(jìn)一步檢查，并定期隨訪。若患者出現(xiàn)蛋白尿、腎功能異常，要引起足夠的重視，除外先天性溶酶體貯積病，如Fabry病。Fabry病后期累及腎臟，腎穿刺活檢光鏡檢查發(fā)病早期表現(xiàn)為系膜增生病變，以后逐步進(jìn)展為局灶節(jié)段腎小球硬化樣病變，甚至腎小球硬化，這個過程是不可逆的，最終引起終末期腎功能衰竭，從而導(dǎo)致死亡，這是Fabry病死亡的最常見原因。因此有研究指出在終末期腎臟疾病患者中，早期診斷和治療在腎臟疾病管理中至關(guān)重要[5]。本研究中，患者最早以皮膚紫紅色皮疹發(fā)病，病理診斷為血管角質(zhì)瘤，后因出現(xiàn)蛋白尿，腎功能異常，入住本院腎內(nèi)科。追問其家族史，發(fā)現(xiàn)其母親有少汗及四肢疼痛發(fā)作史，行全身檢查，經(jīng)腎穿刺活檢及骨髓穿刺檢查，診斷為Fabry病。

Fabry病的診斷主要依靠經(jīng)典的臨床表現(xiàn)及相應(yīng)的組織病理檢查。臨床上Fabry病除特征性的皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)外,其他器官受累均缺乏特征性表現(xiàn)，患者發(fā)病年齡及表現(xiàn)方式不同，病變后期多累及腎臟，需要行腎穿刺活檢，但腎穿刺檢查光鏡下改變常無特異性診斷價值，電鏡下相應(yīng)的腎組織細(xì)胞質(zhì)內(nèi)查見髓樣小體，該小體呈較高電子密度，圓形或卵圓形，小體內(nèi)部呈層狀，形似斑馬皮，亦似洋蔥皮或髓鞘結(jié)構(gòu)，故稱髓樣小體，為Fabry病特征性表現(xiàn)[6]，是診斷該疾病的重要依據(jù)。骨髓涂片中發(fā)現(xiàn)貯脂細(xì)胞可進(jìn)一步明確疾病診斷。因此，單純依靠臨床表現(xiàn)及光鏡檢查，不能準(zhǔn)確診斷Fabry病，極易漏診誤診，同時行腎組織活檢電鏡檢查及骨髓穿刺檢查，是減少漏診和誤診的重要方法。

Fabry病需要與局灶節(jié)段腎小球硬化癥(FSGS)、慶大霉素的腎毒性、尼曼-匹克病等相鑒別。FSGS是一組以大量蛋白尿和腎病綜合征為主要臨床特征，病理以局灶和節(jié)段分布的硬化性病變?yōu)橹饕兓哪I小球疾病。免疫熒光檢查常為陰性，光鏡下腎小球局灶節(jié)段性硬化，足細(xì)胞空泡變性，故Fabry病最易誤診為FSGS，但電鏡下FSGS足細(xì)胞內(nèi)無髓樣小體。劉東娟等[7]通過建立慶大霉素腎毒性模型，應(yīng)用透射電鏡技術(shù)對腎臟近端小管上皮細(xì)胞的凋亡進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)的觀察，在用藥10 d后發(fā)現(xiàn)大鼠近端腎小管上皮細(xì)胞質(zhì)溶解，胞質(zhì)內(nèi)線粒體腫脹，嵴減少或消失呈空泡樣，并向核周圍聚集，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，溶酶體增多，并見髓樣小體形成，此特點與Fabry病的電鏡下表現(xiàn)相似，需要詳細(xì)詢問患者臨床用藥史并結(jié)合臨床表現(xiàn)，必要時行腎穿刺活檢才能排除。尼曼—匹克病是由于鞘磷脂酶活性降低，引起的鞘磷脂質(zhì)貯積病，以嬰幼兒及兒童起病多見，神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇在組織中過度沉積，主要受累部位為肝、脾及骨髓[8]。骨髓穿刺可查見泡沫細(xì)胞，與Fabry病難區(qū)分，但尼曼—匹克病常見肝脾大，無皮膚癥狀及腎臟受累，電鏡檢查無髓樣小體。

由于Fabry病晚期多累及腎臟，引起腎功能衰竭。腎移植可以緩解Fabry病的終末期腎臟的臨床癥狀，但目前國內(nèi)器官來源短缺，報道較少。有研究[9]表明，男性患者、大量蛋白尿、伴有小管間質(zhì)病變或多系統(tǒng)損害者，腎移植并不能提高患者生存率?，F(xiàn)在多提倡特異性治療，即酶替代療法。研究發(fā)現(xiàn)，大部分Fabry病患者的α-半乳糖苷酶A活性缺乏，由于蛋白質(zhì)的錯誤折疊，酶無法輸送到溶酶體，突變蛋白滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或過早的降解所致[10]。用重組α-半乳糖苷酶A進(jìn)行酶替代治療，可有效改善Fabry病患者癥狀，減少Gb3在血管內(nèi)皮細(xì)胞的貯積，改善心、腦、腎血管的功能，提高生活質(zhì)量，預(yù)防晚期并發(fā)癥的發(fā)生[11]。

總之，F(xiàn)abry病臨床上男性多于女性，表現(xiàn)為多器官受累，腎臟是最常受累器官，腎衰竭是其主要死亡原因，腎穿刺組織電鏡檢查見髓樣小體是該疾病的確診依據(jù)，家族遺傳史及骨髓涂片中發(fā)現(xiàn)貯脂細(xì)胞可作為診斷的參考。Fabry病的臨床表現(xiàn)多種多樣，且病死率高，需引起各科醫(yī)生重視，熟悉該病臨床特征,提高診治水平。