郭琪，姚昶，郭宇飛，王燦

龜鹿三黃湯聯(lián)合鈣劑對乳腺癌內(nèi)分泌治療患者骨代謝異常的影響

郭琪1，姚昶2，郭宇飛1，王燦1

1.河南省中醫(yī)院，河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

探討龜鹿三黃湯聯(lián)合鈣劑對乳腺癌內(nèi)分泌治療肝腎虧虛證患者骨代謝異常的影響。采用隨機數(shù)字表法將60例患者分為治療組和對照組各30例。2組均在內(nèi)分泌治療同時口服碳酸鈣D3片，治療組在此基礎(chǔ)上予龜鹿三黃湯，每日1劑，每日2次，口服。2組均3個月為1個療程，連續(xù)治療2個療程。觀察2組臨床療效，比較2組治療前及治療3、6個月中醫(yī)證候積分、Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評分、疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分及血清總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（TPⅠNP）、β-膠原特殊序列（β-CTX）、骨鈣素水平。監(jiān)測2組安全性指標。治療3、6個月，治療組總有效率分別為70.00%、76.67%，對照組分別為66.67%、63.33%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。與本組治療前比較，2組治療3個月及治療組治療6個月中醫(yī)證候積分明顯降低（＜0.05）；2組治療同一時點比較，治療組治療3、6個月中醫(yī)證候積分明顯低于對照組（＜0.05）。與本組治療前比較，對照組治療3、6個月KPS評分降低（＜0.05），治療組治療6個月KPS評分升高（＜0.05）；2組治療同一時點KPS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。與本組治療前比較，2組治療后3、6個月VAS評分有降低趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）；2組治療同一時點VAS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。與本組治療前比較，治療組治療6個月TPⅠNP、β-CTX水平降低（＜0.05），對照組治療3個月TPⅠNP水平升高（＜0.05），對照組治療6個月TPⅠNP、β-CTX水平升高（＜0.05）；與本組治療3個月比較，對照組治療6個月TPⅠNP、β-CTX水平升高（＜0.05），治療組治療6個月TPⅠNP水平降低（＜0.05）；2組治療同一時點比較，治療組治療6個月TPⅠNP、β-CTX水平明顯低于對照組（＜0.05）。2組均未發(fā)生嚴重不良反應。龜鹿三黃湯聯(lián)合鈣劑可改善乳腺癌內(nèi)分泌治療肝腎虧虛證患者骨代謝異常，有效改善骨合成及骨吸收過程。

乳腺癌；內(nèi)分泌治療；龜鹿三黃湯；骨代謝異常；臨床研究

近年來，乳腺癌發(fā)病率在女性腫瘤中居首位[1]，內(nèi)分泌治療可有效延長患者總生存期[2]，其5年生存率可達到90%[3]。隨著內(nèi)分泌治療時間的推移，由此引起的骨代謝異常會對患者治療依從性產(chǎn)生一定影響[4]。中醫(yī)采用補益肝腎類方藥可有效治療該階段骨質(zhì)疏松情況[5]，有效改善內(nèi)分泌治療帶來的不良反應。三黃煎劑為南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院乳腺科協(xié)定方，由江蘇省國醫(yī)名師許芝銀教授創(chuàng)制，臨床應用40余年，可有效改善乳腺癌患者氧化應激狀態(tài)及內(nèi)分泌治療引起的不良反應，提高其生活質(zhì)量[6]。筆者在三黃煎劑基礎(chǔ)上加入龜甲膠、鹿角膠合成龜鹿三黃湯，觀察其對乳腺癌肝腎虧虛證患者內(nèi)分泌治療骨代謝異常狀態(tài)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月－2019年6月河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院）乳腺科門診及住院的乳腺癌肝腎虧虛證患者60例，均為女性。采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組各30例。對照組年齡35～80歲，平均（53.20±12.30）歲；服用內(nèi)分泌藥物1～4年，平均（2.63±0.93）年。治療組年齡27～77歲，平均（51.13±12.18）歲；服用內(nèi)分泌藥物時間1～4年，平均（2.67±0.88）年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院）倫理委員會審查批準（201801ky11017號）。

1.2 西醫(yī)診斷標準

參照美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡發(fā)布的乳腺癌篩查和診斷指南（2017.V3）[7]制定診斷標準。①經(jīng)病理組織檢查確診為乳腺癌且無遠處轉(zhuǎn)移者；②根據(jù)指南需選擇內(nèi)分泌治療者。

1.3 中醫(yī)辨證標準

參照《中醫(yī)骨病學》[8]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]制定肝腎虧虛證辨證標準。主癥：周身骨痛，抽筋、多汗，腰膝酸楚隱痛，不能持重，下肢痿軟無力；次癥：筋骨痿弱，健忘恍惚，乏力自汗，發(fā)脫齒搖，少氣懶言，食少納呆，便溏，面色黃或白；舌脈：舌淡或舌紅，苔白或苔少，脈無力或細弱。符合主癥≥2項、次癥≥1項及舌脈1項即可辨證。

1.4 納入標準

1.5 排除標準

①晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌；②正在參加其他藥物臨床試驗者；③伴有內(nèi)分泌失調(diào)基礎(chǔ)疾病而未控制者。

1.6 剔除標準

①依從性差不能配合者；②用藥期間出現(xiàn)嚴重不良反應者；③因病情突發(fā)需終止研究者。

1.7 治療方法

2組患者均按既往治療方案進行內(nèi)分泌治療（未絕經(jīng)患者使用激素受體調(diào)節(jié)劑，已絕經(jīng)患者使用芳香化酶抑制劑），并予碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，批號X73108，600 mg/片），每次1片，每日2次，口服。治療組在上述基礎(chǔ)上予龜鹿三黃湯，藥物組成：炙黃芪30 g，姜黃10 g，制大黃10 g，鹿角膠（烊）6 g，龜甲膠（烊）6 g。河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院）藥房提供中藥飲片，每日1劑，濃煎取汁100 mL，分2次口服。2組均3個月為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.8 觀察指標

1.8.1 中醫(yī)證候評分

于治療前及治療3、6個月參照《中醫(yī)骨病學》[8]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]進行中醫(yī)證候評分。對周身骨痛、腰膝酸楚隱痛、筋骨痿弱、抽筋、多汗、下肢痿軟無力、不能持重、健忘恍惚、面色（黃/白，萎黃/?白，枯黃/持續(xù)?白）、乏力自汗、發(fā)脫齒搖、少氣懶言、食少納呆、大便異常（軟便/便溏/稀便）、舌象（舌淡紅苔少或薄白/舌紅苔少或薄白/舌紅苔少或干裂無苔）、脈象（脈細或弱/脈沉細或細弱/脈沉細無力或細弱無力）進行評分，按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。各項評分之和為中醫(yī)證候積分，積分越高表明中醫(yī)證候越重。

1.8.2 Karnofsky功能狀態(tài)評分

于治療前及治療3、6個月采用Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評分[10]評價患者生活質(zhì)量。根據(jù)患者可否正常活動，生活視自理能力及病情分為10個等級，每個等級10分，100分為與正常人活動無異、無病癥，0分為鄰近死亡或重危。分值高提示生活質(zhì)量高，分值低于60分表明患者不能很好耐受惡性腫瘤治療。

圍手術(shù)期護理是從患者確定入院治療時起， 是對患者進行心理、生理、社會等整體性護理，在整個圍手術(shù)期中，根據(jù)不同階段需求，給予護理措施[5]。陳秀麗等人[6]為探討鏡下切除腸息肉圍術(shù)期護理措施，納入251例結(jié)腸息肉患者例，對患者的腸息肉切除患者進行圍術(shù)期護理，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鏡下息肉切除術(shù)是一種方便、快捷的治療方法，但易發(fā)生并發(fā)癥，因此應加強患者的圍術(shù)期護理。

1.8.3 疼痛視覺模擬評分法評分

于治療前及治療3、6個月進行疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分[11]。0分表示無痛，10分表示難以忍受的最劇烈的疼痛。將有刻度的一面背向患者，讓患者在直尺上標出能代表自己疼痛程度的相應位置，醫(yī)師根據(jù)患者標出的位置記錄分數(shù)。

1.8.4 實驗室指標

于治療前及治療后3、6個月抽取患者空腹靜脈血5 mL，3000 r/min離心10 min，取血清。采用電化學發(fā)光法檢測血清總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（TPⅠNP）、β-膠原特殊序列（β-CTX）及骨鈣素，標準品TPⅠNP、β-CTX、骨鈣素試劑由羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司提供，檢測儀器為羅氏發(fā)光儀（型號COBASE602）。

1.8.5 安全性指標

于治療前及治療后3、6個月采集患者空腹靜脈血2 mL，采用日本OLYMPUS-640全自動生化分析儀檢測肝、腎功能指標及雌激素水平，采用日本SYSMEX1800i全自動五分類血細胞分析儀檢測血常規(guī)。

1.9 療效標準

參照《常用康復治療技術(shù)操作規(guī)范》[11]制定療效標準。顯效：VAS評分減少≥4分；有效：2分≤VAS評分減少＜4分，無效：VAS評分減少＜2分或增加。總有效率（%）＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.10 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

治療3、6個月，治療組總有效率分別為70.00%、76.67%，對照組分別為66.67%、63.33%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。見表1。

表1 2組乳腺癌肝腎陰虛證患者治療不同時點臨床療效比較（例）

組別時間例數(shù)顯效有效無效 對照組治療3個月30 81210 治療6個月30 91011 治療組治療3個月301110 9 治療6個月301013 7

2.2 2組治療不同時點中醫(yī)證候積分比較

與本組治療前比較，2組治療3個月及治療組治療6個月中醫(yī)證候積分明顯降低（＜0.05）；2組治療同一時點比較，治療組治療3、6個月中醫(yī)證候積分明顯低于對照組（＜0.05）。見表2。

表2 2組乳腺癌肝腎陰虛證患者治療不同時點中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*＜0.05；與對照組同一時點比較，#＜0.05

2.3 2組治療不同時點Karnofsky功能狀態(tài)評分比較

與本組治療前比較，對照組治療3、6個月KPS評分明顯降低（＜0.05），治療組治療6個月KPS評分明顯升高（＜0.05）；2組治療同一時點比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。見表3。

表3 2組乳腺癌肝腎陰虛證患者治療不同時點KPS評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*＜0.05

2.4 2組治療不同時點疼痛視覺模擬評分法評分比較

與本組治療前比較，2組治療3、6個月VAS評分有降低趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）；2組治療同一時點比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。見表4。

表4 2組乳腺癌肝腎陰虛證患者治療不同時點VAS評分比較（±s，分）

2.5 2組治療不同時點實驗室指標比較

與本組治療前比較，治療組治療6個月TPⅠNP、β-CTX水平降低（＜0.05），對照組治療3個月TPⅠNP水平升高（＜0.05），對照組治療6個月TPⅠNP、β-CTX水平升高（＜0.05）。與本組治療3個月比較，對照組治療6個月TPⅠNP、β-CTX水平升高（＜0.05），治療組治療6個月TPⅠNP水平降低（＜0.05）。2組治療同一時點比較，治療組治療6個月TPⅠNP、β-CTX水平低于對照組（＜0.05）。見表5。

2.6 安全性評價

2組治療過程中雌激素水平無明顯變化，肝、腎功能及血常規(guī)無異常，未發(fā)生嚴重不良反應。

表5 2組乳腺癌肝腎陰虛證患者治療不同時點血清TPⅠNP、β-CTX、骨鈣素水平比較（±s，ng/mL）

注：與本組治療前比較，*＜0.05；與本組治療3個月比較，△＜0.05；與對照組同一時點比較，#＜0.05

3 討論

乳腺癌中激素依賴型需內(nèi)分泌治療者占60%以上[12]。但內(nèi)分泌治療常會引起骨質(zhì)代謝異常等不良反應。特別對于絕經(jīng)后乳腺癌患者，與同齡未患病女性比較，骨丟失尤其嚴重，潛在骨折風險增大。有研究顯示，骨代謝異常，骨微環(huán)境平衡被打破后，有可能進一步發(fā)展為骨轉(zhuǎn)移等惡性事件[13]。

乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與炎癥因子、氧化應激、干細胞、骨髓微環(huán)境等有關(guān)，內(nèi)分泌治療引起的骨質(zhì)疏松又與以上因素相關(guān)，干預上述因素不僅可改善骨質(zhì)代謝異常，還在一定程度上減少乳腺癌復發(fā)風險。有研究顯示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的中醫(yī)證候多為肝腎陰虛證[14]，中醫(yī)辨證論治可有效治療乳腺癌不同階段病情，療效顯著[15]。龜甲膠、鹿角膠為血肉有情之品，龜甲膠可滋腎強骨、補心養(yǎng)血，主滋腎陰；鹿角膠溫補肝腎、養(yǎng)血益精，主補腎陽。二者聯(lián)用，可起到陰中求陽、陽中求陰之效?！豆沤衩t(yī)方論》有“龜甲善治腰膝酸痛”“鹿角善補腎陽”，以龜鹿相配治療本虛病證效佳。鹿角膠可明顯增高血清孕酮、促濾泡生成激素含量，降低血清黃體生成激素、雌二醇含量，鹿角多肽可顯著增加雄鼠血漿睪酮含量，龜板醇提取物對大鼠吞噬間充質(zhì)干細胞氧化損傷具有明顯修復作用，抗脂質(zhì)過氧化[16]。研究表明，三黃煎劑可干預絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者慢性應激狀態(tài)[17]及相關(guān)炎癥因子水平[18]。

本研究顯示，2組治療3個月中醫(yī)證候均有一定改善，治療組治療6個月的改善情況優(yōu)于對照組且KPS評分改善明顯，表明內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用龜鹿三黃湯后療效平穩(wěn)，對患者的生活質(zhì)量及中醫(yī)證候有持久的改善效果。由KPS評分可知，2組均能耐受治療方案，治療組患者身體狀況能更好地配合治療。目前，骨密度檢測方法常采用雙能X射線骨密度測定儀，但骨密度變化一般在1～2年才被發(fā)現(xiàn)，不適合骨質(zhì)疏松癥的短期隨訪[19]，找到有效的檢測手段對早期診斷并評價骨質(zhì)疏松療效非常重要。骨代謝異常多為骨微環(huán)境中成骨細胞與破骨細胞平衡失衡所致[20]，血清TPⅠNP提示Ⅰ型膠原合成速率[21]，是骨形成的靈敏性及特異性指標[22]，其在血清中的含量增高可使骨形成膠原的能力提高，提示骨轉(zhuǎn)換活躍。β-CTX為細胞外基質(zhì)中膠原纖維降解產(chǎn)生，反映骨吸收情況，是螺旋狀結(jié)構(gòu)的膠原分子，增加膠原纖維穩(wěn)定性，通過測定成骨細胞中β-CTX水平可了解骨轉(zhuǎn)換程度，提示骨吸收情況及破骨細胞活性。二者可反映骨合成及骨吸收的對應過程[23]。二者水平減低可有效提示骨平衡穩(wěn)態(tài)。骨鈣素是存在于骨基質(zhì)中重要的特異性非膠原蛋白，是骨鈣素被外周血中蛋白酶水解后的N端片段，其含量與各種骨代謝紊亂中的骨轉(zhuǎn)換率密切相關(guān)，可有效反映骨生成情況。本研究顯示，治療組治療3個月TPⅠNP、β-CTX水平下降，治療6個月雖較3個月時無明顯變化，但較治療前明顯改善，提示龜鹿三黃湯可緩解乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的骨代謝異常，改善骨合成及骨吸收過程。

綜上所述，龜鹿三黃湯聯(lián)合鈣劑對乳腺癌肝腎虧虛證患者內(nèi)分泌治療后骨代謝異常確有改善，療效和緩持續(xù)，可提高患者的生存質(zhì)量，安全性較高。

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Effects ofDecoction Combined with Calcium on Bone Metabolism in Patients with Breast Cancer Treated by Endocrine Therapy

GUO Qi1, YAO Chang2, GUO Yufei1, WANG Can1

To investigate the effects and mechanism ofDecoction combined with calcium on abnormal bone metabolism in patients with breast cancer with liver-kidney deficiency.Totally 60 cases of breast cancer patients with liver-kidney deficiency were divided into observation group and control group according to random number table method, with 30 cases in each group. Both groups received oral calcium carbonate D3 tablets simultaneously during endocrine therapy. Treatment group was givenDecoction on the basis of former treatment, one dosage per day, twice a day, orally. Three months was one treatment course, and both groups received two consecutive courses. The clinical efficacy of both groups was observed. TCM syndrome scores, Karnofsky performance status (KPS) scores, visual analogue scoring (VAS) scores, total procollage Ⅰ N-terminal extension peptide (TPⅠNP), and β-cross laps (β-CTX), osteocalcin levels before and 3 and 6 months of treatment were compared. Safety indicators of both groups were monitored.After 3 and 6 months of treatment, the total effective rates were 70.00% and 76.67% in the treatment group and 66.67% and 63.33% in the control group, respectively, without statistical significance (>0.05). Compared with before treatment, TCM syndrome scores of the two groups for 3 months of treatment and the treatment group for 6 months of treatment were significantly reduced (<0.05); compared with the control group at the same time point, TCM syndrome scores in the treatment group treated for 3 and 6 months were significantly lower than the control group (<0.05). Compared with before treatment, the KPS score of the control group decreased at 3 and 6 months of treatment (<0.05), and the KPS score of the treatment group increased at 6 months of treatment (<0.05); the VAS scores of the two groups at the same time points of treatment had no statistical significance (>0.05). Compared with before treatment, the VAS scores of 3 and 6 months after treatment in both groups had a decreasing trend, without statistical significance (>0.05); both groups at different time points after treatment had no statistical significance (>0.05). Compared with before treatment, the levels of TPⅠNP and β-CTX in the treatment group decreased at 6 months of treatment (<0.05), the level of TPⅠNP increased in the control group at 3 months of treatment (<0.05), the levels of TPⅠNP and β-CTX increased in the control group at 6 months of treatment (<0.05). Compared with the treatment of 3 months, the levels of TPⅠNP and β-CTX increased in the control group for treatment of 6 months (<0.05), and the levels of TPⅠNP decreased in the treatment group for treatment of 6 months (<0.05). Compared with the control group at the same time point, the levels of TPⅠNP and β-CTX in the treatment group for treatment of 6 months were significantly lower than those in the control group (<0.05). No serious adverse reactions occurred in either group.Decoction combined with calcium can improve the abnormal bone metabolism caused by endocrine therapy of breast cancer with deficiency of liver and kidney, and it can improve the process of bone synthesis and bone absorption.

breast cancer; endocrine therapy;Decoction; abnormal bone metabolism; clinical study

R277.73

A

1005-5304(2020)09-0041-05

10.3969/j.issn.1005-5304.202001230

江蘇省中醫(yī)院高峰學術(shù)人才培養(yǎng)（k2018yrc11）

姚昶，E-mail：yaochang67@126.com

（2020-01-14）

（2020-02-29；編輯：季巍巍）