王淑娟，陶利軍

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，呼和浩特 010050

根據(jù)預(yù)測，至2060年，我國65歲及其以上老年人口將從2020年的1.72億增長為3.98億[1]，而50%的老年人一生中至少接受過一次手術(shù)，因此，老年患者圍術(shù)期的身心健康問題受到社會各界的普遍關(guān)注，術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)為其中的熱點(diǎn)之一[2]。POCD是指手術(shù)麻醉后患者出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力、記憶力、定向力等認(rèn)知功能的損害[3]，主要影響老年人[4]，不僅會延長住院時(shí)間，降低生活質(zhì)量[5]，而且可影響疾病預(yù)后，增高病死率[6]。尋找一類新型生物標(biāo)志物優(yōu)先識別圍術(shù)期存在認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)的患者對預(yù)防或治療POCD具有重要意義。食欲素(orexin，OX)是下丘腦外側(cè)區(qū)、穹隆區(qū)和后下丘腦分泌的一種興奮性神經(jīng)多肽，可分為食欲素A(orexin-A，OXA)和食欲素B(orexin-B，OXB)兩種，相比OXB，OXA具有較高的穩(wěn)定性和脂溶性，可與兩種食欲素受體(OX1R和OX2R)結(jié)合，臨床研究價(jià)值較高。除促食欲作用外，OX還具有調(diào)控睡眠-覺醒周期[7]，參與獎賞系統(tǒng)[8]，改善腸道通透性[9]，以及抗痛覺過敏[10]等作用。最近有研究報(bào)道，OX系統(tǒng)與認(rèn)知功能有關(guān)[11-13]，但其在圍術(shù)期的影響鮮有報(bào)道。為此，本研究分析在全身麻醉下行腰椎手術(shù)的老年患者血清OXA水平與其術(shù)后早期認(rèn)知功能的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年12月－2019年12月在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院于全身麻醉下行腰椎手術(shù)的老年患者76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前無精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；②無嚴(yán)重肝、腎功能障礙；③無酗酒或精神藥物成癮史；④無嚴(yán)重心腦血管病變；⑤術(shù)前蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分>26分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中途退出本研究；②圍術(shù)期發(fā)生大量失血、嚴(yán)重感染；③圍術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓和低氧血癥無法糾正；④不能存活至術(shù)后3 d。本研究通過內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉管理 術(shù)前1 d訪視患者，完善常規(guī)檢查，告知患者麻醉方法及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，簽署麻醉同意書，并應(yīng)用MoCA量表對患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估，排除麻醉手術(shù)和本研究禁忌。常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，患者入室前均不使用任何術(shù)前藥物(如抗膽堿藥物、鎮(zhèn)靜安定類藥物等)。入室后核對患者信息，吸氧(8 L/min)，開放上肢外周靜脈，常規(guī)監(jiān)測心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)、平均動脈壓(MAP)及腦電雙頻指數(shù)(BIS)。局麻下行左側(cè)橈動脈穿刺置管(一次性使用有創(chuàng)壓力傳感器，型號DPT-248，深圳市益心達(dá)醫(yī)學(xué)新技術(shù)有限公司)，連續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓(ABP)。麻醉誘導(dǎo)：采用舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H42022076)1.0～1.5 μg/kg、依托咪酯(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020511)0.2～0.3 mg/kg、 羅庫溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093186)0.6～0.9 mg/kg靜脈注射，3 min后經(jīng)口明視氣管插管，行機(jī)械通氣，呼吸參數(shù)設(shè)定：氧流量2 L/min，潮氣量(VT)8～10 ml/kg，呼吸頻率(f)10～12次/min，吸呼比(I:E)為1:2，維持ETCO2在35～45 mmHg。麻醉維持：維持靜脈泵注(雙通道靶控輸注泵，型號KL-702，北京科力建元醫(yī)療科技有限公司)異丙酚(意大利CordenPharm S.P.A公司，國藥準(zhǔn)字H20130504)3～4 mg/(kg.h)、瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H61505169)0.2～0.3 μg/(kg.min)，維持BIS值在40～60，術(shù)中間斷靜脈注射羅庫溴銨0.08 mg/kg，維持肌肉松弛。術(shù)中根據(jù)患者的生命體征變化和出血量調(diào)整輸液量，必要時(shí)使用血管活性藥物，維持術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定(血壓不超過基礎(chǔ)值的30%)。術(shù)畢給予0.5%羅哌卡因(瑞典AstraZeneca AB公司，國藥準(zhǔn)字H20100104)切口局部浸潤麻醉，待患者清醒、自主呼吸恢復(fù)后拔除氣管導(dǎo)管，面罩吸氧。術(shù)后給予自控靜脈鎮(zhèn)痛泵(PCIA)鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛配方：枸櫞酸舒芬太尼100 μg+地佐辛注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080329)10 mg+生理鹽水至100 ml，維持劑量2 ml/h，自控追加量2 ml。

1.2.2 酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清S100β蛋白、OXA表達(dá)水平 入室前、術(shù)后1 d凌晨抽取患者外周靜脈血5 ml于促凝PVC管(EDTA-K2抗凝，上?？迫A檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品有限公司)，靜置冷卻2 h，4500 r/min離心5 min，提取血清，分裝于兩個(gè)1.5 ml EP管內(nèi)，-80 ℃保存。采用ELISA法檢測血清S100β蛋白、OXA水平。人S100β蛋白ELISA試劑盒、人阿立新ELISA試劑盒由泉州市睿信生物科技有限公司提供，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.3 POCD評估及分組 術(shù)后1、2、3 d應(yīng)用MoCA量表評估患者的認(rèn)知功能，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)項(xiàng)目，總分30分，若患者受教育年限≤12年，總分加1分。若術(shù)后3 d MoCA平均分<26分判定為POCD，根據(jù)評分結(jié)果將患者分為POCD組與無認(rèn)知功能障礙(NPOCD)組。

1.2.4 監(jiān)測指標(biāo) 記錄兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、術(shù)前MoCA評分、術(shù)前合并癥、手術(shù)時(shí)間，以及麻醉誘導(dǎo)前(T0)、手術(shù)開始(T1)、手術(shù)開始1 h(T2)、停藥(T3)、拔管后15 min(T4)5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的HR、MAP、SpO2及BIS值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0及Prism 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以s表示，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示；正態(tài)分布資料組間比較采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析符合正態(tài)分布者采用方差齊性Pearson相關(guān)性分析，不符合正態(tài)分布者采用Spearman相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共納入76例，男38例，女38例，年齡≥65歲，BMI≤27.3 kg/m2，ASA分級Ⅱ～Ⅲ級。根據(jù)MoCA評分結(jié)果分為POCD組(13例)與NPOCD組(63例)。兩組患者年齡、性別、BMI、術(shù)前合并癥、手術(shù)時(shí)間、ASA分級、術(shù)中失血量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2 兩組患者M(jìn)oCA評分比較 術(shù)前兩組患者M(jìn)oCA評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.275)；術(shù)后1、2、3 d，POCD組MoCA評分均低于術(shù)前，且均低于NPOCD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，表2)。

2.3 兩組患者術(shù)中生命體征變化情況 兩組患者T0、T1、T2、T3、T4各時(shí)間點(diǎn)的HR、MAP、BIS及SpO2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表1 兩組老年腰椎手術(shù)全麻患者一般情況比較Tab.1 Comparison of general informations between the two groups of elder patients undergoing lumbar spinal surgery with general anesthesia

表2 兩組老年腰椎手術(shù)全麻患者M(jìn)oCA評分比較(分，±s)Tab.2 Comparison of MoCA scores between the two groups of elder patients undergoing lumbar spinal surgery with general anesthesia (±s)

表2 兩組老年腰椎手術(shù)全麻患者M(jìn)oCA評分比較(分，±s)Tab.2 Comparison of MoCA scores between the two groups of elder patients undergoing lumbar spinal surgery with general anesthesia (±s)

MoCA. 蒙特利爾認(rèn)知評估量表；NPOCD. 無術(shù)后認(rèn)知功能障礙；POCD. 術(shù)后認(rèn)知功能障礙；與術(shù)前比較，(1)P<0.001。

組別 術(shù)前 術(shù)后1 d 術(shù)后2 d 術(shù)后3 d NPOCD組(n=63) 27.41±1.04 27.51±1.03 27.59±0.89 27.83±0.87 POCD組(n=13) 27.08±0.76 23.08±1.75(1) 23.77±1.30(1) 25.85±0.80(1)t 1.101 12.349 12.926 6.019 P 0.275 0.000 0.000 0.000

表3 兩組老年腰椎手術(shù)全麻患者術(shù)中生命體征變化情況(±s)Tab.3 Changes of vital signs during surgery of patients in the two groups of elder patients undergoing lumbar spinal surgery with general anesthesia (±s)

表3 兩組老年腰椎手術(shù)全麻患者術(shù)中生命體征變化情況(±s)Tab.3 Changes of vital signs during surgery of patients in the two groups of elder patients undergoing lumbar spinal surgery with general anesthesia (±s)

NPOCD. 無術(shù)后認(rèn)知功能障礙；HR. 心率；MAP. 平均動脈壓；SpO2. 血氧飽和度；BIS. 腦電雙頻指數(shù)；POCD. 術(shù)后認(rèn)知功能障礙

組別 T0 T1 T2 T3 T4 NPOCD組(n=63)HR(次/min) 85.37±8.42 63.22±5.52 66.59±5.15 67.62±4.96 86.08±7.29 MAP(mmHg) 82.29±3.59 77.38±3.47 75.14±2.46 77.51±2.96 83.95±3.74 SpO2(%) 91.87±2.12 99.98±0.13 99.98±0.13 99.98±0.13 99.92±0.33 BIS 92.11±6.99 50.30±2.83 49.73±3.28 61.33±3.01 91.21±11.07 POCD組(n=13)HR(次/min) 84.69±6.74 63.92±5.42 67.62±4.54 68.85±4.34 84.46±4.41 MAP(mmHg) 81.15±3.02 76.08±2.18 73.85±1.21 76.15±1.68 83.77±2.95 SpO2(%) 92.77±1.88 99.23±0.28 99.23±0.28 99.92±0.28 99.85±0.38 BIS 93.62±1.66 51.92±2.14 51.92±2.14 62.15±3.26 93.15±1.34

2.4 兩組患者血清OXA、S100β蛋白水平比較 術(shù)前兩組患者血清OXA、S100β蛋白水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后，兩組患者血清S100β蛋白水平均較術(shù)前升高，且POCD組升高明顯高于NPOCD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NPOCD組患者血清OXA水平較術(shù)前略有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，POCD組患者血清OXA水平較術(shù)前明顯降低，且明顯低于NPOCD組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組老年腰椎手術(shù)全麻患者血清OXA、S100β蛋白水平比較(±s)Tab.4 Comparison of serum levels of OXA and S100β protein between the two groups of elder patients undergoing lumbar spinal surgery with general anesthesia (±s)

表4 兩組老年腰椎手術(shù)全麻患者血清OXA、S100β蛋白水平比較(±s)Tab.4 Comparison of serum levels of OXA and S100β protein between the two groups of elder patients undergoing lumbar spinal surgery with general anesthesia (±s)

POCD. 術(shù)后認(rèn)知功能障礙；NPOCD. 無術(shù)后認(rèn)知功能障礙；OXA. 食欲素A；與術(shù)前比較，(1)P<0.05；與NPOCD組比較，(2)P<0.05。

組別 術(shù)前 術(shù)后NPOCD組(n=63)S100β蛋白(ng/ml) 0.21±0.02 0.22±0.02(1)OXA(pg/ml) 285.87±72.86 313.66±66.67 POCD組(n=13)S100β蛋白(ng/ml) 0.22±0.02 0.27±0.04(1)(2)OXA(pg/ml) 307.73±49.70 270.09±48.62(1)(2)

2.5 血清OXA水平與MoCA評分和S100β蛋白水平的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，全部患者、NPOCD組及POCD組患者術(shù)后血清OXA水平與MoCA評分呈正相關(guān)(r=0.545、0.531、0.779)，與S100β蛋白水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.591、-0.362、 -0.743)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表5)。

3 討 論

隨著麻醉和手術(shù)的普及，全世界對POCD的關(guān)注日益增加，醫(yī)學(xué)人文與康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展對POCD的準(zhǔn)確診斷和安全治療提出了更高的要求。POCD的潛在發(fā)病機(jī)制尚未明確，眾多研究者提出了一系列假設(shè)，包括中樞炎癥、氧化應(yīng)激、自噬障礙、各類神經(jīng)細(xì)胞功能障礙、突觸功能受損、缺乏神經(jīng)營養(yǎng)支持、衰老及外界刺激等[4,14]?？傊琍OCD的發(fā)生不是單一因素可以解釋的，而是一個(gè)錯綜復(fù)雜且結(jié)合各類誘發(fā)因素的整體，需要不斷探索。目前研究者普遍認(rèn)為與以下因素有關(guān)：①患者因素，包括高齡、文化程度、酗酒[15]、女性、術(shù)后肌酐水平升高、合并心腦血管疾病[16-17]、低鈣[18]及基因因素[19]等；②手術(shù)因素，包括外科手術(shù)致炎性因子釋放、二氧化碳?xì)飧筟20]等；③麻醉因素，包括吸入麻醉藥物[21]、置入喉罩[22]等。影響術(shù)后認(rèn)知功能的因素混雜，早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療POCD尤為重要，也是改善或延緩老年術(shù)后認(rèn)知功能障礙、提高生活質(zhì)量的迫切要求。

表5 兩組老年腰椎手術(shù)全麻患者血清OXA水平與MoCA評分和S100β蛋白水平相關(guān)性分析Tab.5 Correlation analysis of serum levels of OXA to MoCA scores and S100β protein levels in the two groups of elder patients undergoing lumbar spinal surgery with general anesthesia

近年來，睡眠障礙作為認(rèn)知功能下降的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素受到越來越多的關(guān)注。有研究表明，保持良好的睡眠質(zhì)量對認(rèn)知功能有益，可防治年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降[23]。早在1998年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)缺乏食欲素會導(dǎo)致睡眠障礙[24]；最近有研究報(bào)道，應(yīng)用食欲素受體拮抗劑可改善急性腦卒中患者的主觀睡眠質(zhì)量，降低譫妄的發(fā)生率[25]，提示食欲素系統(tǒng)可間接影響認(rèn)知功能。

盡管早期對食欲素系統(tǒng)的研究多集中于攝食或能量平衡方面，但近幾年的大量研究表明，食欲素神經(jīng)元激活可影響認(rèn)知功能的不同腦區(qū)或神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，與認(rèn)知功能有直接關(guān)系：①內(nèi)嗅皮層(EC)和大腦前額葉(PFC)是與認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)，這些腦區(qū)的興奮或抑制狀態(tài)參與認(rèn)知的調(diào)控。OXA能激活OX1R-PKC信號通路進(jìn)而引起EC區(qū)星狀和錐體神經(jīng)元去極化，這種效應(yīng)通過作用于電壓門控鉀通道及非選擇性陽離子通道而產(chǎn)生神經(jīng)興奮，同時(shí)伴隨谷氨酸的釋放增加；而在PFC區(qū)，淺層OXA主要通過抑制鉀離子通道和激活非選擇性陽離子通道而產(chǎn)生興奮，深層OXA的激活主要依賴于超極化激活的環(huán)狀核苷酸門控通道(HCN)。②在活體動物中，OXA雙受體拮抗劑Suvorxeant預(yù)處理可以改善APP/PSI小鼠海馬區(qū)長時(shí)程壓抑，減輕海馬區(qū)突觸可塑性損傷，進(jìn)而減輕認(rèn)知功能障礙[26]；而在PFC區(qū)中注射OX1R拮抗劑，則可濃度依賴性地抑制椎體元的活動，并選擇性抑制該區(qū)域gamma振蕩，可能參與該區(qū)域的認(rèn)知活動[27]。③食欲素系統(tǒng)可以通過介導(dǎo)藍(lán)斑區(qū)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元、中縫背核的5-HT能神經(jīng)元、結(jié)節(jié)乳頭狀神經(jīng)核的組胺能神經(jīng)元、基底前腦的膽堿能神經(jīng)元等來調(diào)控麻醉-覺醒周期[28]， 而OXA在不同腦區(qū)參與不同生理反應(yīng)的同時(shí)，伴隨γ-氨基丁酸能、腎上腺素能、膽堿能、多巴胺能等多種神經(jīng)遞質(zhì)的改變，故不排除OXA通過全身麻醉的神經(jīng)遞質(zhì)改變，進(jìn)而影響術(shù)后認(rèn)知功能。總之，多項(xiàng)研究提示食欲素系統(tǒng)可直接或者間接影響認(rèn)知功能。本研究結(jié)果表明，血清OXA水平與全身麻醉老年患者早期認(rèn)知功能呈正相關(guān)，提示OXA可能通過調(diào)控睡眠-覺醒周期間接影響認(rèn)知功能，或者直接作用于影響認(rèn)知功能的不同腦區(qū)從而影響認(rèn)知 功能。

本研究中76例患者按照術(shù)后認(rèn)知功能評估分組POCD組13例、NPOCD組63例，即術(shù)后POCD的發(fā)生率為17.1%(13/76)，與既往研究結(jié)果一致(術(shù)后1周POCD的發(fā)生率為17%～56%[29])。

目前普遍認(rèn)為腦內(nèi)局部缺血性損傷是POCD的器質(zhì)性原因。S100β蛋白存在于大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞和施萬細(xì)胞中，當(dāng)血腦屏障破壞或腦細(xì)胞受損時(shí)才會進(jìn)入血液，目前研究認(rèn)為S100β蛋白是檢驗(yàn)?zāi)X損傷的特異性血清標(biāo)志物[30]。本研究中，兩組患者術(shù)后1 d的S100β蛋白水平均較術(shù)前升高，這可能是由于手術(shù)創(chuàng)傷、外周炎癥刺激產(chǎn)生炎性介質(zhì)誘導(dǎo)腦細(xì)胞水腫，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，從而使外周血中S100β蛋白水平增高。由于本次研究僅收集術(shù)后1 d的血液樣本，而既往研究報(bào)道S100β蛋白水平于術(shù)后6 h測量最佳，故本研究中S100β蛋白可能處于降解階段；但本研究結(jié)果顯示，POCD組S100β蛋白水平升高更明顯，高度提示患者存在腦損傷。而POCD是否是一種永久性的不可逆的腦損傷，是否與腦結(jié)構(gòu)性改變和神經(jīng)元丟失有關(guān)，仍有待證實(shí)。

本研究存在一定的局限性：第一，樣本量不足，需要大樣本、前瞻性、對比研究進(jìn)一步補(bǔ)充；第二，由于研究時(shí)間限制，未對納入患者進(jìn)行長期認(rèn)知功能評估，日后需要延長研究時(shí)限；第三，本研究中使用的試劑盒可能存在由于不同于制造商而出現(xiàn)交叉反應(yīng)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，血清OXA水平與接受全身麻醉的老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能呈正相關(guān)，提示OXA可能是降低接受全身麻醉的老年患者POCD風(fēng)險(xiǎn)的潛在靶點(diǎn)，為預(yù)防及改善老年患者POCD提供了新思路。