張 卿，謝璐，楊 雪，張 攀，鄧冬梅，陳劍鴻

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院藥劑科，重慶 400042）

隨著免疫營(yíng)養(yǎng)的發(fā)展，營(yíng)養(yǎng)支持不僅能滿足能量供給，還能下調(diào)炎性反應(yīng)和改善免疫功能。ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFA）作為一種藥理營(yíng)養(yǎng)素，可通過多種途徑調(diào)控機(jī)體炎性反應(yīng)和免疫功能，減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生和炎性介質(zhì)的釋放，減輕過度的炎性反應(yīng)［1］。ω-3 PUFA對(duì)新冠肺炎重癥患者存在的過度炎性反應(yīng)的意義不容忽視，但對(duì)于腸內(nèi)是否補(bǔ)充ω-3 PUFA，目前對(duì)ω-3多不飽和脂肪酸在治療COVID-19重癥患者的臨床應(yīng)用價(jià)值，已發(fā)布的專家建議的推薦不一致。

1 COVID-19的炎性反應(yīng)機(jī)制

COVID-19疫情發(fā)生后，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)（以下簡(jiǎn)稱中國科大）進(jìn)行了大量系統(tǒng)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，初步發(fā)現(xiàn)了新冠病毒感染致重癥肺炎“炎癥風(fēng)暴”的關(guān)鍵作用機(jī)制，推薦“托珠單抗＋常規(guī)治療”進(jìn)入《新型冠狀病毒肺炎治療方案（試行第七版）》（以下簡(jiǎn)稱《第七版》）［2］。某些COVID-19患者早期發(fā)病并不十分兇險(xiǎn)，甚至癥狀輕微，但后期很快進(jìn)入多器官功能衰竭的狀態(tài)，可能是因?yàn)榛颊唧w內(nèi)啟動(dòng)了炎癥風(fēng)暴。炎癥風(fēng)暴是由感染、藥物或某些疾病引起的免疫系統(tǒng)過度激活，一旦發(fā)生可迅速引起單器官或多器官功能衰竭，最終威脅生命。中國科大研究人員認(rèn)為，新冠病毒感染人體后，肺部免疫細(xì)胞過度活化，并產(chǎn)生大量炎性因子，通過正反饋循環(huán)的機(jī)制形成炎癥風(fēng)暴。大量的免疫細(xì)胞和組織液聚集在肺部，通過阻塞肺泡與毛細(xì)血管間的氣體交換導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。形成細(xì)胞因子風(fēng)暴后，免疫系統(tǒng)在殺死病毒的同時(shí)，也會(huì)殺死大量肺的正常細(xì)胞，嚴(yán)重破壞肺的換氣功能，患者會(huì)發(fā)生呼吸衰竭，直至缺氧死亡。因此，控制炎性反應(yīng)對(duì)于COVID-19重癥患者尤為重要［3］。

2 ω-3PUFA的臨床應(yīng)用

2.1 臨床價(jià)值

ω-3PUFA是一種長(zhǎng)鏈脂肪酸，能為機(jī)體提供能量和必需脂肪酸，作為脂溶性維生素的載體，具有免疫調(diào)控作用［4］。魚油是ω-3PUFA最主要的來源，其中具有免疫營(yíng)養(yǎng)作用的主要有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。ω-3 PUFA可減少炎性細(xì)胞活化，抑制炎性介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄，降低炎性介質(zhì)活性，從細(xì)胞、基因轉(zhuǎn)錄和分子3個(gè)水平減少炎性介質(zhì)產(chǎn)生，減輕炎性反應(yīng)，恢復(fù)促炎和抗炎反應(yīng)之間的平衡；可減輕脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)抗氧化物質(zhì)合成，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，并減少氧化應(yīng)激后的細(xì)胞凋亡；可影響多種免疫細(xì)胞的功能，具有抑制機(jī)體異常免疫激活狀態(tài)的調(diào)節(jié)作用［5］。此外，其還有調(diào)節(jié)脂類遞質(zhì)合成、細(xì)胞因子釋放、激活白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞活化等功能，進(jìn)而調(diào)控危重癥患者機(jī)體內(nèi)過度炎性反應(yīng)，起著營(yíng)養(yǎng)和藥物治療的聯(lián)合作用［6］。ω-3 PUFA可通過多種分子機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，明顯降低肺血管高壓，減輕肺水腫，繼而降低肺血管抵抗和滲透性，并減少肺組織中的中性粒細(xì)胞積聚［7］。因此，ω-3 PUFA對(duì)于存在過度炎性反應(yīng)的COVID-19重癥患者有重要意義。

2.2 歐美COVID-19重癥患者的臨床應(yīng)用

2020年3月，歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)（ESPEN）發(fā)布了新冠病毒感染患者的營(yíng)養(yǎng)管理專家聲明和實(shí)踐指導(dǎo)［8］，但并未單獨(dú)對(duì)重癥患者提出推薦意見。2019年歐洲《重癥營(yíng)養(yǎng)指南》［9］建議，重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方中可應(yīng)用ω-3 PUFA，但含量限于營(yíng)養(yǎng)劑量。薈萃分析（納入8個(gè)研究）顯示，只有氧合指數(shù)（PO2／FiO2）有增加的趨勢(shì)，并未發(fā)現(xiàn)在干預(yù)后有任何其他臨床益處。因?yàn)镻O2／FiO2可能變化很快，并取決于呼吸機(jī)的設(shè)置和體位變化等，故PO2／FiO2可能不是最好的結(jié)果變量。

2016 年，美國《重癥營(yíng)養(yǎng)指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）［10］中建議，ICU患者開始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)選擇標(biāo)準(zhǔn)多聚體配方腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑；內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室（MICU）患者不應(yīng)常規(guī)使用免疫調(diào)節(jié)型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，包括EPA，DHA等。早期的薈萃分析［11-12］顯示，使用免疫調(diào)節(jié)型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可減少ICU患者（包括內(nèi)科和外科ICU）的感染率、住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間。HEYLAND等［13］研究顯示，免疫調(diào)節(jié)型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)只縮短了住院時(shí)間，特別是對(duì)于MICU患者。一項(xiàng)納入20個(gè)RCT的Meta分析［10］顯示，添加免疫營(yíng)養(yǎng)素的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)于ICU患者可能有重要意義，但試驗(yàn)數(shù)據(jù)并不支持任何關(guān)于死亡率、感染性并發(fā)癥或住院時(shí)間的推薦。對(duì)于顱腦創(chuàng)傷等外科重癥監(jiān)護(hù)室（SICU）患者，建議腸內(nèi)添加ω-3 PUFA，可改善臨床結(jié)局。

歐洲指南推薦應(yīng)用ω-3 PUFA，主要參考的是氧合指數(shù)的改善，美國指南還重點(diǎn)參考了感染率、住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間等指標(biāo)，且不同試驗(yàn)得到的結(jié)論并不一致。此外，歐美指南最大的區(qū)別在于歐洲指南未將ICU患者進(jìn)一步細(xì)分，而是合并了內(nèi)科重癥和外科重癥患者的臨床數(shù)據(jù)。外科重癥患者腸內(nèi)補(bǔ)充ω-3 PUFA有臨床獲益，影響了ICU患者整體的結(jié)果。

2.3 我國COVID-19重癥患者的臨床應(yīng)用

《重癥新型冠狀病毒肺炎患者營(yíng)養(yǎng)支持治療的專家建議》［14］（以下簡(jiǎn)稱《專家建議》）中指出，對(duì)于 COVID-19重癥患者，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)每日可添加EPA＋DHA，推薦劑量為500 mg，高于其3～7倍的ω-3PUFA是有害的。但國際脂肪酸和脂質(zhì)研究學(xué)會(huì)（以下簡(jiǎn)稱《學(xué)會(huì)》）建議，健康成人每日攝入EPA＋DHA的推薦量500 mg，重癥患者的高劑量是推薦量的3～7倍［10］。《專家建議》和學(xué)會(huì)對(duì)重癥患者EPA＋DHA的推薦用量存在矛盾?，F(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）顯示，EPA＋DHA補(bǔ)充量從低劑量到高劑量均有，且比例不同，故腸內(nèi)添加EPA＋DHA的劑量很難得出一致結(jié)論［15］。雖用量尚有爭(zhēng)議，但該建議對(duì)于COVID-19重癥患者腸內(nèi)推薦添加EPA＋DHA是明確的。此外，《湖北省新型冠狀病毒肺炎醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)診療專家共識(shí)（試行版）》［16］中也建議，對(duì)于應(yīng)激嚴(yán)重的重癥患者，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可適量增加含有ω-3PUFA的配方。但中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎重癥患者的腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)治療專家建議》［17］中指出，重癥患者腸內(nèi)首選普通配方。中國營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)臨床營(yíng)養(yǎng)分會(huì)重癥營(yíng)養(yǎng)管理項(xiàng)目組發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎危重癥患者營(yíng)養(yǎng)治療專家建議》［18］指出，暫不推薦COVID-19危重癥患者首選使用添加ω-3的以免疫調(diào)節(jié)為特征的配方。此外，作為此次疫情定點(diǎn)醫(yī)院的華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的徐佳強(qiáng)等［19］建議，對(duì)于COVID-19重癥患者，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中不常規(guī)推薦含ω-3PUFA。目前已發(fā)布的COVID-19專家建議見表1?？梢?，對(duì)于COVID-19重癥患者腸內(nèi)是否補(bǔ)充ω-3 PUFA尚存在爭(zhēng)議。

表1 ω-3PUFA在新冠肺炎專家建議中的推薦

國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《第七版》指出，COVID-19重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官衰竭等。其中，ARDS是COVID-19重癥患者最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是一種嚴(yán)重的急性低氧性呼吸衰竭?！缎滦凸跔畈《荆?019-nCoV）感染的肺炎診療快速建議指南（標(biāo)準(zhǔn)版）》［20］中建議，對(duì)于 ARDS患者，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不推薦ω-3脂肪酸及抗氧化劑。2019年，LANGLOIS等［21］進(jìn)行了 ω-3PUFA對(duì)危重癥合并ARDS患者臨床預(yù)后影響的Meta分析。亞組中只針對(duì)腸內(nèi)途徑給予ω-3PUFA的分析提示，ω-3PUFA組對(duì)早期（第3～4天）PaO2／FiO2和機(jī)械通氣時(shí)間有顯著影響，未發(fā)現(xiàn)對(duì)死亡率和住院時(shí)間有影響。12項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有8項(xiàng)使用了魚油與其他營(yíng)養(yǎng)素的混合物，上述陽性結(jié)果可能主要是由這些混合營(yíng)養(yǎng)素試驗(yàn)驅(qū)動(dòng)的，因此很難得出單一魚油成分的具體優(yōu)勢(shì)。KRISTINE等［22］對(duì)含ω-3PUFA的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)危重患者的臨床預(yù)后影響進(jìn)行Meta分析，亞組分析探討了ARDS患者的治療效果，結(jié)果28 d死亡率、ICU住院時(shí)間和通氣時(shí)間顯著降低；當(dāng)比較高質(zhì)量和低質(zhì)量試驗(yàn)時(shí)，僅觀察到低質(zhì)量試驗(yàn)中28 d死亡率和通氣時(shí)間顯著降低，且7個(gè)RCT研究中有6個(gè)方法學(xué)質(zhì)量較低，故結(jié)果還需謹(jǐn)慎參考。

此外，COVID-19重癥患者還可快速進(jìn)展為膿毒癥。一項(xiàng)多中心 RCT［23］證實(shí)，含有魚油、精氨酸和核酸的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能顯著降低死亡率、菌血癥和醫(yī)院感染的發(fā)生率，但僅出現(xiàn)在中度危重患者［急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ）為10～15分］中，限制了其在所有膿毒癥患者中的廣泛應(yīng)用。一項(xiàng)RCT［24］證實(shí)，對(duì)于早期無器官功能障礙的膿毒癥患者，含ω-3PUFA和抗氧化劑的免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可減少器官障礙的進(jìn)展，但未改善死亡率和住院時(shí)間，建議免疫調(diào)節(jié)腸內(nèi)制劑（精氨酸和其他制劑，包括EPA、DHA、谷氨酰胺和核酸）不能常規(guī)用于嚴(yán)重膿毒癥患者。

方丹等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，39.1% 的 COVID-19 患者出現(xiàn)肝功能異常，在危重癥患者中更顯著。有4%～7%的感染的患者出現(xiàn)急性腎功能損傷，而在ICU治療的患者中高達(dá)23%［26-27］。《指南》建議，急性腎功能衰竭和急性肝功能衰竭ICU患者都推薦使用標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)制劑。目前，國內(nèi)有COVID-19重癥患者合并急性器官功能損傷的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療建議［28］，分別就合并急性胃腸功能損傷、急性肝功能損傷、急性腎功能損傷、急性心力衰竭的患者提出建議，但均未對(duì)補(bǔ)充ω-3 PUFA有明確推薦。

因此，COVID-19重癥患者無論病情是否已進(jìn)展為ARDS、膿毒癥休克或多器官衰竭，均不建議腸內(nèi)常規(guī)給予ω-3 PUFA。

3 結(jié)語

國內(nèi)關(guān)于COVID-19重癥患者營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的文獻(xiàn)指出，COVID-19重癥患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)高，營(yíng)養(yǎng)藥師可為COVID-19的救治提供更多的臨床營(yíng)養(yǎng)支持經(jīng)驗(yàn)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議［29］。營(yíng)養(yǎng)藥師認(rèn)為，免疫營(yíng)養(yǎng)素ω-3PUFA的臨床應(yīng)用尚存爭(zhēng)議，其有抑制炎性反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)的作用，理論上對(duì)有過度炎性反應(yīng)的COVID-19重癥患者的治療有一定意義，但目前對(duì)該類患者腸內(nèi)補(bǔ)充ω-3PUFA的專家意見推薦結(jié)果并不一致。結(jié)合目前已發(fā)布的新冠肺炎專家建議和既往ω-3 PUFA在重癥患者中的臨床研究進(jìn)行分析，COVID-19重癥患者主要是MICU患者，故《指南》中對(duì)MICU患者的建議更有參考價(jià)值，而非匯總了內(nèi)外科ICU患者的歐洲指南建議。臨床試驗(yàn)很少有研究是給予的單一免疫營(yíng)養(yǎng)素，均為各種試驗(yàn)配方或商業(yè)配方，其組成和單個(gè)成分的劑量差異很大。不同臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的腸內(nèi)配方差異，配方中ω-3PUFA含量不同，ω-3PUFA的使用時(shí)間長(zhǎng)短不一，納入患者的人種和病情嚴(yán)重程度的差異都可能影響結(jié)果。因此，目前不建議給予COVID-19重癥患者腸內(nèi)常規(guī)補(bǔ)充ω-3PUFA。