蘇秋銘，原安瑩，，鄺福兒，陳志強，白呈超，辛偉賢

（1.香港理工大學應用生物及化學科技學系，香港；2.香港中文大學化學系，香港；3.廣州理文科技有限公司，廣州 510000）

通過親電和親核試劑之間的連接來構建鈀催化的交叉偶聯反應中的碳-碳和碳-雜原子鍵，已成為有機合成中最高效的工具之一［1］.交叉偶聯反應能夠以相對簡單的方式合成高度復雜且多樣的分子，廣泛應用于合成藥物、先進材料和精細化學品［2］.由于配體能提供無限可能性，亦是成功發(fā)展交叉偶聯反應的關鍵，自20世紀90年代末，各個研究組相繼開發(fā)出新型的富電子和大位阻的膦配體［3～7］.各種在研的膦配體中，2-芳基吲哚類膦配體是較為突出的一個類型.使用2-芳基吲哚作為主要的配體骨架具有許多優(yōu)點，如能夠應用經典的費歇爾吲哚反應，利用便宜且易得的起始原料進行非常簡單直接的快速合成.此類配體極具多樣性，通過芳基肼和取代的苯乙酮的隨機匹配能提供高效的空間和電子微調.此外，此類配體也易于通過重結晶純化，并且在固態(tài)和液態(tài)下對空氣穩(wěn)定.最近的配體相關研究表明，2-芳基吲哚膦對各種鈀催化的偶聯反應非常有效，如Suzuki-Miyaura偶聯、Sonogashira偶聯、Buchwald-Hartwig胺化、Hiyama偶聯、氰化、磷酸化、C—H鍵官能化和硼化反應［7，8］.

本文將集中探討2-［2-（二環(huán)己膦基）苯基］-1-甲基-1H-吲哚（CM-Phos）系列配體在各種鈀催化的交叉偶聯反應中的應用.CM-Phos配體L2及其衍生物的結構見圖1.

Fig.1 Structures of CM-Phos phosphine ligand derivatives

1 CM-Phos配體在碳-碳鍵形成中的應用

1.1 Suzuki-Miyaura偶聯反應

1979年，鈀催化的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應被首次報道［9］，并成為合成聯芳基化合物的高效方法，在醫(yī)藥、材料和農業(yè)化學中被廣泛應用［10］.該方法具有良好的官能團相容性、有機硼化合物的低毒性以及芳基硼酸易得等許多優(yōu)點.

So和Kwong等［11］開發(fā)了CM-Phos配體L2，并應用于鈀催化的芳基甲磺酸酯的Suzuki-Miyaura偶聯反應（Scheme 1）.

Scheme 1 Ligands L1,L2 and L3 screening of Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura reaction of aryl mesylate

Pd（OAc）2和CM-Phos（L2）的組合被證明是一種能有效催化各種富電子、中性、缺電子芳基和雜芳基甲磺酸酯的偶聯反應的催化劑體系（Scheme 2）.

Scheme 2 Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling reaction of(hetero)aryl mesylates

大阻位的2，4-二叔丁基-6-甲氧基苯基硼酸可與喹啉基甲磺酸酯高效地偶聯.除芳基硼酸外，其它硼酸替代物，如芳基三氟硼酸鹽和頻哪醇硼酸酯也可作為反應底物.單晶X射線分析結果表明，當在堿性介質中將Pd（OAc）2與L2絡合時，會形成具有2個乙酸根橋連基團的二聚鈀絡合物.其中吲哚基骨架的C3位參與了二聚鈀-L2配合物的形成（圖2）.這一配體系列在交叉偶聯反應中有著優(yōu)異的性能，其富電子的二烷基膦能加快氧化加成反應速度，而具位阻的吲哚基能提高還原消除反應速度，并能穩(wěn)定不飽和零價鈀絡合物來加快反應（圖3和圖4）.

Fig.2 Structure(A)and Oak Ridge thermal-ellipsoid plot(ORTEP)diagram(B)of dimeric Pd-CM-Phos complex

Fig.3 General catalytic cycle of cross-coupling reactions

Fig.4 Structural features of CM-Phos ligand derivatives and their effect on the efficiency of the catalysts

So和Kwong等［12］又用Pd（OAc）2/L2催化劑進行鈀催化的芳基對甲苯磺酸酯的Suzuki-Miyaura偶聯.各種芳基和雜芳基對甲苯磺酸酯能與不同的有機硼親核試劑有效地偶聯.對于低活性的芳基對甲苯磺酸酯底物，催化劑的用量仍可降低至0.2%（摩爾分數）.這一催化體系也首次成功實現了對甲苯磺酸芳基酯在室溫下進行偶聯反應（Scheme 3）.

Scheme 3 Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling of heteroaryl tosylate at room temperature

Kwong等［13］進一步拓展了鈀催化Suzuki-Miyaura偶聯的應用范圍.Pd（OAc）2/L2能有效催化大范圍的芳基與雜芳基三氟硼酸鹽、芳基甲磺酸酯和雜芳基甲磺酸酯進行偶聯反應（Scheme 4）.除了芳基和雜芳基三氟硼酸鹽以外，烷基和乙烯基三氟硼酸鹽也是很好的底物.

Kwong等［14］報道了對甲苯磺酸烯基酯和甲磺酸烯基酯的Suzuki-Miyaura偶聯反應.使用Pd（OAc）2/L2作為催化劑，大范圍的對甲苯磺酸烯基酯和甲磺酸烯基酯均可作為反應底物，并能得到優(yōu)異的產物收率.此外，還首次應用于對甲苯磺酸烯基酯合成三鄰位取代產物的反應（Scheme 5）.

Zheng等［15］證明了Pd（OAc）2和L2體系可有效催化溴代環(huán)三藜蘆烯（CTV-Br3）與多種芳基和雜芳基硼酸的Suzuki-Miyaura偶聯反應（Scheme 6）.并且成功制備了一系列具有剛性和深腔的新型C3對稱芳基延伸的孔穴化合物，豐富了環(huán)三藜蘆烯（CTV）類型的系列.

Scheme 4 Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling of(hetero)aryl mesylates with potassium(hetero)aryltrifluoroborates

Scheme 5 Tri-ortho-substituted biaryl synthesis via Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling of alkenyl tosylate

Scheme 6 Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling of CTV-Br3

So等［16］應用具有生物活性的羥基黃酮合成了一系列對甲苯磺酰氧基和甲基磺酰氧基黃酮類化合物，通過鈀催化交叉偶聯反應成功制備了一系列黃酮衍生物.Pd（OAc）2/L2體系有效催化了一系列對甲苯磺酰氧基和甲基磺酰氧基黃酮與硼親核試劑的偶聯反應，并得到了優(yōu)異的產率.重要的是，該合成方法可大幅提高合成效率，成功制備了以色原酮為基礎的有效的DNA依賴蛋白激酶抑制劑（Scheme 7）.

1.2 Hiyama偶聯反應

Hiyama交叉偶聯反應是使用有機硅化合物來構建C—C鍵的一種重要方法［17～20］.與其它傳統(tǒng)的金屬有機試劑，如有機鋅和有機錫化合物相比，有機硅化合物具有許多優(yōu)勢，如對空氣和濕氣穩(wěn)定，易于處理，毒性低，有市售供應.可是，由于有機硅化合物中的C—Si鍵的極化性較小，因此C—Si鍵的穩(wěn)定性較高，導致有機硅親核試劑的反應活性相對較低.

So和Kwong等［21］使用Pd（OAc）2/L2作為催化劑進行甲磺酸芳基酯的Hiyama交叉偶聯反應（Scheme 8）.富電子、缺電子和有位阻的芳基和雜芳基甲磺酸酯均能與芳基硅烷進行偶聯反應，并以優(yōu)異的產率生成產物.值得注意的是，該反應加入乙酸［n（乙酸）∶n（甲磺酸芳基酯）=0.25∶1］能有效地抑制甲磺酸芳基酯的分解，并有效地提高了偶聯產物的收率.進一步研究發(fā)現，四正丁基氟化銨（TBAF）和芳基三甲氧基硅會發(fā)生親核反應生成甲醇鹽.而生成的甲醇鹽能有效地被乙酸添加劑中和，從而減少了甲磺酸芳基酯被醇鹽分解的可能性.

Scheme 7 Synthesis of an analogue of a potent inhibitor of DNA-dependent protein kinase

Scheme 8 Pd-catalyzed Hiyama coupling reaction of(hetero)aryl mesylates

1.3 使用有機鈦親核試劑的交叉偶聯反應

有機硼［10］、有機錫［22］、有機鋅［23］、有機鎂［24］、有機硅［17］和有機鋁［25］等是較為常用來構建C（sp2）—C（sp2）鍵的親核試劑.但由于每種試劑都有其局限性，開發(fā)和引入新的親核試劑是一種有效拓展交叉偶聯反應應用范圍的方法.

So等［26］使用 Pd（OAc）2和 4-（二環(huán)己基膦基）-N，N-二甲基-3-（1-甲基-1H-吲哚-2-基）苯胺（L6，NMe2-CM-Phos）作為芳基/雜芳基和烯基甲磺酸酯以及對甲苯磺酸酯和芳基鈦的偶聯反應的催化劑.其中，鈀催化劑負載量可以降低到0.2%（摩爾分數），即使將反應時間縮短到10 min，仍能取得良好收率.此外，該反應可以容易地放大到克級規(guī)模，目標產物的產率并未降低（Scheme 9）.

1.4 Sonogashira偶聯反應

鈀催化芳基鹵、雜芳基鹵、乙烯基鹵和三氟甲磺酸酯與末端乙炔的Sonogashira交叉偶聯反應是構建C（sp2）—C（sp）鍵的最重要工具之一.內炔類是農藥、分子材料和藥物等一系列天然產物的重要合成前體［27］.

Kwong等［28］用Pd（OAc）2和L2作為催化劑進行芳基對甲苯磺酸酯與炔烴的Sonogashira交叉偶聯反應（Scheme 10）.各種芳基和雜芳基對甲苯磺酸酯/甲磺酸酯均能有效地轉化為炔基類產物.該催化體系的特點之一是不需要CuI助催化劑，并且不需要在反應過程中緩慢地添加稀釋的炔烴底物，亦成功實現了應用一鍋法Sonogashira偶聯和環(huán)化反應合成2-取代異喹啉.

Scheme 9 Pd-catalyzed cross-coupling reaction of(hetero)aryl and alkenyl sulfonates with aryl titanium reagents

Scheme 10 Pd-catalyzed Sonogashira reaction of(hetero)aryl sulfonates

1.5 直接構建C—H鍵的芳基化反應

鈀催化的有機鹵化物與有機金屬親核試劑間的交叉偶聯反應，如Suzuki-Miyaura［10］，Hiyama［17］，Kumada［24］和Negishi［23］反應在構建聯芳基化合物中被廣泛應用.但金屬有機試劑并不能全部由市售取得，常需要自行制備相關的有機鎂或有機鋅試劑.此外，有機金屬親核試劑，如有機硼試劑，通常在合成后需要進行分離、提純等多個步驟.在反應開始時需要投入最少和反應底物摩爾比為1∶1的金屬有機試劑，而在反應后又要處理金屬廢料是此方法的較大缺點.為了提高原子經濟性和環(huán)境友好性，直接構建C—H鍵的芳基化反應受到了關注［29～31］.

1.5.1 雜芳烴直接構建C—H鍵的芳基化反應 苯并惡唑衍生物具有一系列生物性質［32］.So等［33］發(fā)現由Pd（OAc）2和L2組成的催化體系能夠在不添加酸或銅鹽添加劑的情況下，實現鈀催化雜芳烴與甲磺酸芳基酯的直接芳基化反應（Scheme 11）.

3-芳基咪唑并［1，2-α］吡啶是肝X受體（LXR）激動劑［34］、GABAAα2/α3激動劑［35］、代謝型谷氨酸2受體的陽性變構調節(jié)劑（PAMs）［36］和GABAA受體（α3亞型）部分激動劑（TP-003）［37］等各種生物活性化合物的重要結構.Kwong等［38］使用Pd（OAc）2和2-（2-（二異丙基膦基）苯基）-1-甲基-1H-吲哚（L3）絡合的催化劑進行了芳基對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯對咪唑并［1，2-a］吡啶的直接芳基化反應（Scheme 12）.該催化體系適用于各種芳基對甲苯磺酸酯和芳基甲磺酸酯底物的反應，并獲得了優(yōu)異的區(qū)域選擇性（Scheme 13）.

Scheme 11 Pd-catalyzed direct C—H arylation of heteroarenes with aryl mesylates

Scheme 12 Ligands L2 and L3 screening of Pd-catalyzed direct C—H arylation of imidazo[1,2-a]pyridines with aryl tosylate

Scheme 13 Pd-catalyzed direct C—H arylation of imidazo[1,2-a]pyridines with aryl sulfonates

1.5.2 多氟芳烴的直接C—H芳基化反應 多氟聯苯類的結構經常在藥物化學中的一些潛在有效的分子中出現［39］.Kwong等［40］應用Pd（OAc）2和L2組成的催化體系進行鈀催化的多氟芳烴和芳基對甲苯磺酸酯以及芳基甲磺酸酯的直接芳基化反應.這一直接芳基化的反應條件相對溫和，可以應用弱堿KOAc，并且不需要任何常用的酸添加劑以輔助C—H活化.應用一鍋法成功連續(xù)進行了C—H鍵功能化和胺化反應，合成了一種布氏錐蟲半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶B（TbcatB）抑制劑，該抑制劑由—C6F5，N—Ar和—CN部分組成（Scheme 14）［41］.

Scheme 14 One-pot sequential C—H bond functionalization and amination

1.5.3α-芳基化反應 鈀催化的羰基化合物與芳基鹵化物和芳基磺酸酯的直接α-芳基化反應已成為構建C（sp2）—C（sp3）鍵的有用工具，可用于生物學合成藥物活性化合物、天然產物和精細化學品等［42］.

Kwong等［43］首次報道了鈀催化的芳基/雜芳基甲磺酸酯和對甲苯磺酸酯的單α-芳基化反應（Scheme 15），應用Pd（OAc）2/2-（2-（二環(huán)己基膦基）苯基）-1，4，7-三甲基-1H-吲哚（L4）催化劑進行含有各種官能團的芳基甲磺酸酯和芳基對甲苯磺酸酯如酰胺、酯和雜環(huán)的反應，均獲得了良好的產率（Scheme 16）.雜環(huán)芳基酮也成功地被單芳基化，并顯示出良好的兼容性.利用這個催化劑成功催化甲磺酸化的17β-雌二醇與芳基甲基酮的偶聯反應，并得到了良好的收率，對人類性激素17β-雌二醇進行了成功的修飾.

Scheme 15 Ligands L2 and L4 screening of Pd-catalyzed mono-α-arylation of aryl ketone with aryl mesylate

Scheme 16 Pd-catalyzed α-arylation of(hetero)aryl ketones with aryl sulfonates

Kwong等［44］首次報道了鈀催化的2-吲哚酮與芳基對甲苯磺酸酯的α-芳基化反應（Scheme 17）.Pd（OAc）2/L2催化劑顯示出良好的官能團相容性，并且能以良好的收率獲得相應的3-芳基化的2-吲哚酮.

Scheme 17 Pd-catalyzed α-arylation of oxindoles with(hetero)aryl tosylates

1.6 氰化反應

芳腈是藥物、農藥、除草劑、染料和天然產物中的重要結構單元.腈基是重要的合成官能團，可轉化為各種其它官能團，如羧酸/酯、胺、酰胺、亞氨基酯、醛和含氮雜環(huán)等［45］.而過渡金屬催化的氰化反應是制備各種芳基腈必需的方法之一［46］.

Kwong等［47］使用無毒的K4［Fe（CN）6］·3H2O作為氰離子源，進行鈀催化的芳基甲磺酸酯的氰化反應.使用Pd（OAc）2/L2催化劑，各種的甲磺酸芳基酯在80℃可被轉化為芳基腈，反應溫度是目前最溫和的.另外，該反應使用水作為溶劑和助溶劑，能調節(jié)水合K4［Fe（CN）6］的溶解度，從而促進氰化反應.芳基對甲苯磺酸酯、烯基芳基對甲苯磺酸酯和芳基氯也可作為底物.Pd（OAc）2/L2可催化芳基氯化物在70 ℃下順利進行反應（Scheme 18）［48］.

Scheme 18 Pd-catalyzed cyanation of(hetero)aryl sulfonates and chlorides

2 CM-Phos配體在碳--雜鍵形成中的應用

2.1 Buchwald-Hartwig胺化反應

1983年，Migita等［49］首次提出鈀催化的C—N鍵偶聯反應. 隨后，Buchwald等［50］和Hartwig等［51］對此反應進行了廣泛的開發(fā)和推廣.該反應已成為構建C（sp2）—N鍵的最常用方法之一，并已在藥物合成中得到廣泛應用［52］.

So和Kwong等［53］研究了鈀催化的甲磺酸甲基芳基酯的胺化反應（Scheme 19）.該反應的關鍵是使用Pd（OAc）2和L2催化劑體系催化帶有供電子和吸電子取代基的各種芳基和雜芳基甲磺酸酯與胺順利反應.仲胺、伯胺和雜芳基胺，如吲哚、咔唑和吡咯均是適用的底物.甲磺酸芳基酯的胺化反應也可以在無溶劑和使用水作為溶劑的條件下進行.So和Kwong等［54］也在應用相同的催化劑體系下，使用芳基和雜芳基對甲苯磺酸酯對各種胺進行單一選擇性的N-芳基化反應.證明了Pd（OAc）2/L2催化劑可應用于具旋光性α-手性胺與芳基對甲苯磺酸酯的分子間胺化反應，并且對映體的純度能夠保持（Scheme 20）.So等［16］進一步應用了該催化體系進行了黃酮的對甲苯磺酸酯的胺化反應，并獲得了優(yōu)良的產率（Scheme 21）.

Scheme 19 Pd-catalyzed amination of aryl mesylates

Scheme 20 Pd-catalyzed N-arylation of α-chiral amines with aryl tosylates

亞砜亞胺（Sulfoximines）具有獨特的理化和生物學特性［55］，常應用于藥物化學［56］.亞砜亞胺可在合成化學中用作拆分步驟中的手性助劑［57］，在不對稱催化中用作配體［58］，在組裝假肽中用作建筑模塊［59］，也可被用于催化鄰位C—H官能化的導向基團［60］.鈀催化的亞砜亞胺的N-芳基化反應是獲得這些重要結構單元的方法之一.Kwong等［61］使用2-（2-（二環(huán)己基膦基）-5-甲氧基苯基）-1-甲基-1H-吲哚（L5，Pd（OAc）2/OMe-CM-Phos）作為催化劑，進行亞砜亞胺與芳基對甲苯磺酸酯的N-芳基化反應（Scheme 22），獲得兼容多種官能團的N-芳基亞砜亞胺產物（Scheme 23）.

Scheme 21 Pd-catalyzed amination of tosyloxyflavones

Scheme 22 Ligands L2 and L5 screening of Pd-catalyzed N-arylation of sulfoximine with aryl tosylate

Scheme 23 Pd-catalyzed N-arylation of sulfoximines with(hetero)aryl sulfonates

2.2 硼化反應

芳基硼酸、硼酸酯和三氟硼酸鉀鹽是有機合成中重要的親核試劑，用以合成各種重要的結構.它們在金屬催化的反應中具有多種用途，如應用于Suzuki-Miyaura反應［62，63］.制備芳基硼酸和酯的經典方法是先用芳基溴化物/碘化物進行金屬-鹵素交換，如Mg或Li，再與三烷基硼酸酯反應制備而成.但是，此合成途徑難以應用于帶有對堿敏感的官能團，如醛、酮和腈等的芳基鹵.1995年，Miyaura等［64］首次報道了鈀催化的芳基鹵化物的硼化反應.

Kwong等［65］使用Pd（OAc）2/OMe-CM-Phos（L5）催化劑進行芳基對甲苯磺酸酯和甲磺酸酯的硼化反應（Scheme 24）.在90℃下，各種芳基對甲苯磺酸酯和甲磺酸酯成功轉化為芳基硼酸酯.并且從苯酚開始的一鍋三步法合成非對稱聯芳基，反應中不需分離中間體（Scheme 25）.3-氰基苯酚通過硼酸酯化反應轉化為相應的芳基對甲苯磺酸酯，并在Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應后，以良好的收率得到所需的聯芳基.

Scheme 24 Ligands L2 and L5 screening of Pd-catalyzed borylation of aryl tosylate

Scheme 25 Synthesis of Pd-catalyzed unsymmetrical biaryl through one-pot three-step

2.3 磷酸化反應

芳基膦酸酯等有機磷化合物作為一類重要的化合物，在藥物化學、有機合成和材料化學中被廣泛應用［66］.Kwong等［67］研究芳基甲磺酸酯和對甲苯磺酸酯的磷酸化反應. 應用Pd（OAc）2/L2催化劑催化帶有游離氨基、酮基、酯基和酰胺基以及雜環(huán)基等各種官能團的芳基甲磺酸酯和芳基對甲苯磺酸酯轉化成目標產物，也能成功催化17β-雌二醇和6-羥基黃酮等具生物活性的甲磺酸化衍生物生成產物，并通過一鍋磷酸化-胺化的合成方法較容易地制備潛在的藥效基團（Scheme 26）.

Scheme 26 One-pot phosphorylation-amination sequence without isolation of the intermediate

2.4 還原反應

Kwong等［68］首次使用簡單的異丙醇作為溫和的還原劑，在鈀催化下芳基對甲苯磺酸鹽的脫氧反應（Scheme 27）.在溫和的反應條件下，帶有酮基、酯基、腈基和苯并噻唑等官能團的各種芳基對甲苯磺酸酯都能順利地進行反應.經氘代標記實驗證明H源來自異丙醇.

Scheme 27 Pd-catalyzed deoxygenation of(hetero)aryl tosylates

3 總結與展望

以2-［2-（二環(huán)己膦基）苯基］-1-甲基-1H-吲哚（CM-Phos）為代表的2-芳基吲哚膦配體在交叉偶聯反應的發(fā)展中意義重大，在鈀催化的偶聯反應中被廣泛應用，如Suzuki-Miyaura偶聯、Sonogashira偶聯、Hiyama偶聯、與芳基鈦親核試劑偶聯、Buchwald-Hartwig胺化、磷酸化、氰化、C—H鍵官能化、硼化反應和還原反應，不僅提高了反應效率，而且拓寬了反應范圍.然而鈀催化的偶聯反應中仍然存在許多難題，一些低活性的親電試劑，如新戊酸芳基酯、苯甲醚和苯酚的直接應用均未見報道.可以預見開發(fā)更高效的新型配體是解決這些問題的有效方法之一，從而進一步開拓交叉偶聯反應的應用范圍.