金成成 裴茹霞 杜蓓 王希蓮 劉桂華 金楠 韓丁 劉琳 魏瑞華

睫狀肌麻痹驗光是臨床上診斷屈光不正的金標準[1-4]。目前國內(nèi)臨床常用的兒童睫狀肌麻痹劑包括阿托品、托品酰胺和鹽酸環(huán)噴托酯(cyclopentolate hydrochloride，CH)等。CH的睫狀肌麻痹作用強度介于阿托品和托品酰胺之間[5-7]，藥物副作用發(fā)生率僅為阿托品的1/7[8]，為國內(nèi)外臨床上用于兒童睫狀肌麻痹的首選藥物[3-4,9]。2019年國內(nèi)兒童睫狀肌麻痹安全用藥專家共識[9]建議6歲以上無內(nèi)斜視兒童初次驗光時使用10 g·L-1CH滴眼液，在表面麻醉后連續(xù)滴眼3次，每次間隔5 min，并在最后1次滴眼至少30 min(即第1次滴眼40 min)后驗光。然而，在臨床中或臨床研究中，很多醫(yī)師在應用CH時因無法直接判斷睫狀肌麻痹藥效，而選擇等到瞳孔充分散大時再進行睫狀肌麻痹驗光，這有可能會增加患者不必要的等待時間進而降低診療效率。國外研究報道[10-11]，CH的睫狀肌麻痹作用和瞳孔散大作用受虹膜色素和種族因素影響。然而，國內(nèi)相關(guān)研究報道指出，中國深色素虹膜兒童在CH滴眼后最大睫狀肌麻痹時間為45～60 min不等[12-14]，不同研究可能由于屈光狀態(tài)分布或滴藥方法差異導致結(jié)果不盡相同。在應用最新專家共識給出的滴藥方案時，CH對不同屈光狀態(tài)下中國棕色虹膜兒童等效球鏡度(spherical equivalent，SE)和瞳孔直徑(pupil diameter，PD)的影響尚缺乏細致的研究報道。本研究探討不同屈光狀態(tài)兒童應用CH滴眼后1 h內(nèi)SE與PD達到穩(wěn)定所需時間及變化幅度的相關(guān)影響因素，從而指導臨床合理選擇CH的適用人群與睫狀肌麻痹驗光時機。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組選取2019年9月首次于天津醫(yī)科大學眼科醫(yī)院視光門診就診，年齡在6～15歲，擬診斷為屈光不正，需要進行睫狀肌麻痹驗光的患兒56例100眼，其中男32例，女24例，眼壓10.00～21.00 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，眼軸長度21.22～26.40 mm，初始SE范圍為 +1.13～-6.25 D，末次SE范圍為+2.25～-6.00 D，初始PD 范圍為4.35～8.46 mm，末次PD范圍為5.95～8.69 mm。根據(jù)末次測量的SE將患兒分為3組：(1)近視組(40眼)：SE<-0.50 D；(2)正視組(29眼)：-0.50 D ≤ SE ≤ +0.50 D；(3)遠視組(31眼)：SE > +0.50 D。各組間除了眼軸長度、初始SE、末次SE差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)外，年齡、性別構(gòu)成、眼壓、初始PD，差異均無統(tǒng)計意義(均為P>0.05)。本研究遵從《赫爾辛基宣言》，并得到天津醫(yī)科大學眼科醫(yī)院倫理委員會批準，全部受試者監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 排除標準排除標準包括：(1)存在影響檢查或不宜應用CH的眼部疾病，如顯斜視、弱視、眼球震顫、重度上瞼下垂、角膜瘢痕、白內(nèi)障、青光眼、眼底病變等[9]；(2)眼壓高于21 mmHg和(或)伴有淺前房；(3)高度近視(睫狀肌麻痹后SE<-6.00 D)和中高度遠視(睫狀肌麻痹后SE > +3.00 D)，單眼散光超過1.50 D，雙眼屈光參差超過2.00 D；(4)任何影響瞳孔和眼調(diào)節(jié)功能的用藥史，如使用低濃度阿托品等；(5)角膜接觸鏡配戴史，如角膜塑形鏡等；(6)眼部手術(shù)史和外傷史；(7)其他原因無法完成全部檢查者。

1.3 檢測試劑與儀器10 g·L-1CH滴眼液(比利時s.a.ALCON-COUVREUR n.v.公司)，4 g·L-1鹽酸奧布卡因滴眼液(日本參天制藥株式會社)，標準對數(shù)遠視力表XK100-01(5 M)(溫州星康醫(yī)學科技有限公司)，裂隙燈顯微鏡YZ5F1(威海鼎新光學有限公司)，帶狀光檢影鏡YZ24、直接眼底鏡YZ6E(蘇州六六視覺科技有限公司)，醫(yī)用筆燈KZ0003(瑞安康正醫(yī)療器械有限公司)，自動電腦驗光儀KR-800、非接觸式電腦眼壓計CT-1(日本Topcon公司)，光學生物測量儀LS-900(瑞士Haag-Streit AG公司)，紅外瞳孔計VIP-300(美國NeurOptics公司)，驗光鏡片箱JP-266(丹陽華輝光學儀器有限公司)，照度計TASI-600(蘇州特安斯電子科技有限公司)。

1.4 臨床處理方法對納入研究的患兒雙眼結(jié)膜囊內(nèi)先滴1滴表面麻醉劑(4 g·L-1鹽酸奧布卡因滴眼液)，2 min后再應用10 g·L-1CH滴眼液進行睫狀肌麻痹，每5 min滴眼1次，每次1滴，共計3次。每次滴眼后要求患兒仰頭、閉眼，并用醫(yī)用消毒棉簽按壓內(nèi)眥部減少藥物全身吸收。在第一滴CH滴眼前和滴眼后1 h內(nèi)，由同一名研究人員分別應用自動電腦驗光儀(精度0.13 D)和紅外瞳孔計(精度0.01 mm)監(jiān)測SE和PD的動態(tài)變化，每5 min監(jiān)測1次，共計13次。每次至少測量3組數(shù)據(jù)并記錄SE和PD的平均值，確保任意兩組SE偏差不超過0.25 D，PD偏差不超過0.10 mm，否則重復測量3組數(shù)據(jù)直至滿足要求。末次SE由另一名經(jīng)驗豐富的驗光師檢影復核。在滴藥前，每例患兒均接受常規(guī)眼科檢查以排除相關(guān)眼部疾病并獲取眼部屈光發(fā)育基礎數(shù)據(jù)，包括視力、裂隙燈及眼底鏡檢查、角膜映光點檢查及遮蓋試驗、非接觸式眼壓測量、眼軸長度檢測等。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，全部計量資料使用均值±標準差表示。比較分類資料時，應用卡方檢驗。比較多組計量資料時，若不滿足正態(tài)分布，應用Kruskal-Wallis檢驗；若滿足正態(tài)分布且方差齊性，應用單因素方差分析，組間兩兩比較應用LSD事后檢驗；若滿足正態(tài)分布但不滿足方差齊性，應用Welch方差分析，組間兩兩比較應用Games-Howell事后檢驗。應用重復測量方差分析比較CH滴眼后1 h內(nèi)SE和PD在各觀察時間點測量值之間的差異，組間兩兩比較應用Bonferroni事后檢驗。應用Pearson雙變量線性相關(guān)分析SE和PD變化幅度的相關(guān)影響因素。檢驗水準：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組患者SE穩(wěn)定時間各組患者SE在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)各個觀察時間點測量值見表1。在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)，重復測量方差分析結(jié)果顯示，近視組SE隨時間顯著增大(F=12.232，P<0.001)，SE峰值為(-2.29±1.74)D，出現(xiàn)在1 h；正視組SE隨時間也顯著增大(F=16.692，P<0.001)，SE峰值為(-0.09±0.28)D，也出現(xiàn)在1 h；遠視組SE隨時間也顯著增大(F= 57.570，P<0.001)，SE峰值為(+1.14±0.48)D，出現(xiàn)在55 min。通過Bonferroni檢驗進行組間兩兩比較，結(jié)果顯示，近視組在第一滴CH滴眼30 min之后(包括30 min)，SE峰值與各觀察時間點SE測量值之間的差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，差值均不超過0.04 D；正視組在第一滴CH滴眼30 min之后(包括30 min)，SE峰值與各觀察時間點SE測量值之間的差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，差值均不超過0.13 D；遠視組在第一滴CH滴眼35 min之后(包括35 min)，SE峰值與各觀察時間點SE測量值之間的差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，差值均不超過0.07 D?？傮w上，95眼(95%)在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)SE峰值與SE在第一滴CH滴眼后35 min時的測量值之間差異不超過0.25 D。

表1 各組患者SE在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)變化情況

2.2 各組患者PD穩(wěn)定時間各組患者PD在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)各個觀察時間點測量值見表2。在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)，重復測量方差分析結(jié)果顯示，近視組PD隨時間顯著增大(F=124.392，P<0.001)，PD峰值為(7.52±0.69) mm，出現(xiàn)在滴眼后1 h；正視組PD隨時間也顯著增大(F=68.530，P<0.001)，PD峰值為(7.24±0.58) mm，出現(xiàn)在滴眼后1 h；遠視組PD隨時間也顯著增大(F=49.902，P<0.001)，PD峰值為(7.33±0.47) mm，出現(xiàn)在滴眼后1 h。通過Bonferroni檢驗進行組間兩兩比較，結(jié)果顯示，近視組在第一滴CH滴眼后55 min內(nèi)(包括55 min)，PD峰值與各觀察時間點PD測量值之間的差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，但在55 min時差異(0.07 mm)無臨床意義；正視組在第一滴CH滴眼后55 min內(nèi)(包括55 min)，PD峰值與各觀察時間點PD測量值差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，但在55 min時差異(0.05 mm)無臨床意義；遠視組在第一滴CH滴眼后55 min內(nèi)(包括55 min)，PD峰值與各觀察時間點PD測量值差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，但在55 min時差異(0.06 mm)無臨床意義?？傮w上，86眼(86%)在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)PD峰值與PD在第一滴CH滴眼后55 min時的測量值之間差異不超過0.10 mm。

表2 各組患者PD在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)變化情況

2.3 各組患者SE變化幅度及相關(guān)影響因素不同屈光狀態(tài)組SE在第一滴CH滴眼1 h前后變化幅度見表3。在第一滴CH滴眼后1 h，近視組、正視組和遠視組的SE與各組滴藥前初始SE相比均增加，增加幅度組間差異有統(tǒng)計學意義(F=29.603，P<0.001)。其中，遠視組SE變化幅度顯著高于正視組和近視組，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.001)；正視組SE變化幅度略高于近視組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Pearson雙變量線性相關(guān)分析顯示，SE變化幅度與眼軸長度(r=-0.445，P<0.001)、年齡(r=-0.225，P=0.024)均呈顯著負相關(guān)，與末次SE(r=0.543，P<0.001)、初始SE(r=0.297,P=0.003)均呈顯著正相關(guān)，與性別(r=0.113，P=0.262)、眼壓(r=-0.142，P=0.158)均無相關(guān)性。

表3 各組患者SE和PD在第一滴CH滴眼1 h前后變化幅度

2.4 各組患者PD變化幅度及相關(guān)影響因素不同屈光狀態(tài)組PD在第一滴CH滴眼1 h前后變化幅度見表3。在第一滴CH滴眼1 h后，近視組、正視組和遠視組的PD與各組滴藥前初始PD相比均增加，增加幅度組間差異無統(tǒng)計學意義(F=1.756，P=0.182)。Pearson雙變量線性相關(guān)分析顯示，PD變化幅度與初始PD(r=-0.583，P<0.001)呈顯著負相關(guān)，與年齡(r=-0.008，P=0.933)、性別(r=0.005，P=0.957)、眼壓(r=-0.139，P=0.167)、眼軸長度(r=-0.020，P=0.843)、末次PD(r=-0.003，P=0.979)均無相關(guān)性。

2.5 不良反應本研究全程未觀察到嚴重不良反應發(fā)生。

3 討論

CH是人工合成的M型膽堿能受體阻滯劑，是目前國內(nèi)外臨床上兒童睫狀肌麻痹的常規(guī)用藥。本研究依據(jù)國內(nèi)專家共識建議的滴藥方案應用CH進行兒童睫狀肌麻痹驗光[9]，結(jié)果顯示在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)，SE均先于PD達到穩(wěn)定，絕大多數(shù)受試者SE在第一滴CH滴眼后35 min時已達到臨床穩(wěn)定(與峰值之間差值小于0.25 D)，但PD至少在第一滴CH滴眼后55 min達到臨床穩(wěn)定(與峰值之間差值小于0.10 mm)。CH滴眼后1 h內(nèi)SE的變化幅度在不同屈光狀態(tài)組之間存在顯著差異，其中遠視組SE變化幅度顯著高于正視組和近視組，CH滴眼后1 h內(nèi)PD的變化幅度在不同屈光狀態(tài)組之間無顯著差異。

在SE穩(wěn)定時間方面，遠視組達到屈光穩(wěn)定時間為第一滴CH滴眼后35 min，略遲于正視組(30 min)和近視組(30 min)，這和遠視眼在睫狀肌麻痹前后晶狀體調(diào)節(jié)狀態(tài)變化較大有關(guān)。Laojaroenwanit等[15]對60例5～14歲泰國兒童應用CH后發(fā)現(xiàn)，近視組(50 min)需要比正視組(30 min)和遠視組(30 min)達到屈光穩(wěn)定的時間更久，且近視組SE數(shù)據(jù)在30 min和40 min出現(xiàn)不確定的“波動”，這可能和研究者將部分高度近視眼甚至超高度近視眼(高達-15.00 D)和中低度近視眼一并納入研究有關(guān)。高度近視眼或超高度近視眼可伴有后鞏膜葡萄腫，這將增加電腦驗光結(jié)果的不確定性，本研究出于這一考慮未納入高度近視眼。國內(nèi)其他研究結(jié)果顯示，CH滴眼后SE峰值出現(xiàn)在45～60 min不等[12-14]，和本研究SE峰值出現(xiàn)時間(55～60 min)接近。然而，臨床上僅僅依據(jù)SE峰值確定睫狀肌麻痹驗光時機而不考慮峰值與其相鄰時間點測量值之間的統(tǒng)計學差異容易得到過于保守的結(jié)論，故本研究采取5 min的時間梯度對峰值SE與不同時間點SE進行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，近視組、正視組和遠視組SE峰值與剛好達到屈光穩(wěn)定時SE測量值差值均無統(tǒng)計學意義和臨床意義，此時即可進行睫狀肌麻痹驗光而無需等到SE達到峰值，在保證驗光結(jié)果準確性的同時縮短患者等待時間、提高臨床診療效率。

在PD穩(wěn)定時間方面，不同屈光狀態(tài)組PD達到穩(wěn)定的時間一致，且均明顯晚于SE達到穩(wěn)定的時間。本研究發(fā)現(xiàn)，在第一滴CH滴眼后35 min時，95眼(95%)SE達到臨床穩(wěn)定，此時近視組、正視組和遠視組的PD分別為(7.11±0.74)mm、(6.78±0.64)mm、(6.98±0.54)mm。若按照Manny等[10]提出的PD ≥ 7 mm作為屈光穩(wěn)定的指征，則在第一滴CH滴眼后35 min時達到屈光穩(wěn)定的95眼中僅有50眼(53%)符合條件，靈敏度不高，原因在于中國兒童虹膜色素深，瞳孔不容易散大；如果把標準降低到PD≥ 6 mm，在第一滴CH滴眼后35 min時達到屈光穩(wěn)定的95眼中符合條件的數(shù)量增加到91眼(96%)，但第一滴CH滴眼后25 min時已有83眼(83%)PD ≥ 6 mm，特異度不高。此外，本研究結(jié)果顯示，CH滴眼后PD變化幅度與初始PD呈負相關(guān)，即CH滴眼前初始PD越小者滴藥后瞳孔散大更明顯，這也提示根據(jù)瞳孔散大情況判斷睫狀肌麻痹不能普遍適用。因此，臨床上將CH用于兒童睫狀肌麻痹時，不宜將“瞳孔充分散大”作為判定屈光穩(wěn)定的依據(jù)，否則會增加患者不必要的等待時間。

在SE變化幅度方面，本研究發(fā)現(xiàn)不同屈光狀態(tài)組在CH滴眼后SE變化幅度存在顯著差異，遠視組SE變化幅度為(0.99±0.54) D，顯著高于正視組(0.44±0.45) D和近視組(0.21±0.20) D，且SE變化幅度與近視程度和年齡呈負相關(guān)，這與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)論一致[16-18]。但也有部分研究認為，年齡只是作為SE變化幅度與眼壓[19]或屈光狀態(tài)[20]相關(guān)的中間變量，和SE變化幅度并不直接相關(guān)。文惠園等[18]將894例2～15歲兒童青少年分為4個年齡組及5個屈光狀態(tài)水平組，結(jié)果證實了年齡獨立于屈光狀態(tài)之外對睫狀肌麻痹前后SE變化幅度會產(chǎn)生影響，這與本研究結(jié)果相符。

在PD變化幅度方面，本研究發(fā)現(xiàn)，與初始PD相比，各組在第一滴CH滴眼1 h后PD相比于滴藥前平均增加幅度均未超過1.0 mm，低于國內(nèi)其他研究報道[12-13,21]，這和本研究瞳孔測量環(huán)境為半暗室導致初始PD較大有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，CH滴眼后PD變化幅度與初始PD呈負相關(guān)(r=-0.583，P<0.001)，初始PD較大者在CH滴眼后PD的變化幅度更小。此外，在第一滴CH滴眼1 h時，各組平均PD在7.2～7.5 mm，高于Manny等[10]報道的深色素虹膜黑人在CH滴眼后1 h的平均PD(7.0 mm)，且低于相同條件下的深色素虹膜白人平均PD(8.0 mm)和淺色素虹膜白人平均PD(8.5 mm)，這一結(jié)果符合種族和虹膜色素影響藥物發(fā)揮散瞳作用的規(guī)律。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，在第一滴CH滴眼后5～10 min，不同屈光狀態(tài)組PD出現(xiàn)不同程度的一過性下降。我們推測，這和用藥早期CH散大瞳孔藥效尚未充分發(fā)揮有關(guān)。隨著藥效的充分發(fā)揮，各組PD在20 min左右恢復或超過初始水平，這與既往研究報道CH的散瞳作用在滴眼后10～15 min起效相接近[12,22]。

綜上所述，CH可安全、有效應用于6～15歲兒童進行睫狀肌麻痹驗光。CH滴眼后SE早于PD達到穩(wěn)定。臨床診療時，要注意CH麻痹睫狀肌和散大瞳孔兩方面作用相對獨立的藥效特點，不宜等到瞳孔充分散大再進行睫狀肌麻痹驗光，否則將增加患者不必要的等待時間、降低診療效率。按照專家共識給出的滴藥方案并規(guī)范操作下，大多數(shù)中國棕色虹膜兒童最早可在第一滴CH滴眼35 min后進行睫狀肌麻痹驗光。CH對遠視和低齡兒童屈光不正度影響更顯著，對初始瞳孔小的兒童瞳孔散大作用更明顯。