王文宇，曲長鳳，林歡，繆錦來

（自然資源部第一海洋研究所，山東青島266061）

膠囊劑是在當今藥品及功能性保健食品等多領(lǐng)域內(nèi)最常見的劑型之一，依據(jù)其特有的優(yōu)勢在藥品和保健品生產(chǎn)制造范圍中有著無法取代的地位[1]。膠囊具有以下特點：膠囊殼的表觀光滑、美觀、可識別，其作用包括可掩蓋特殊藥物的不良味道，提高大多數(shù)病人的服藥順應(yīng)性[2]；與片劑、丸劑相比，沒有受到機器機械力的刺激，因此對藥物晶型無影響，且在胃腸道中藥物釋放速度快，利于藥物的快速吸收及顯效，能夠顯著提高藥物的生物利用度。至今為止，《中國新典》（2015年版）只收錄了明膠空心膠囊、腸溶明膠空心膠囊、羥丙甲淀粉空心膠囊這3種類型的膠囊殼[3]。如今，膠囊劑是我國藥品各種常見劑型中僅次于片劑的第二大固體劑型，社會需求量大，僅年需藥用膠囊殼就在4 000億粒以上。因此，開發(fā)新的膠囊殼材料是非常有必要的。我國現(xiàn)常用的膠囊依舊是明膠空心膠囊，其原料動物明膠主要是從豬、牛等動物的皮、骨中提取。明膠不僅價格昂貴，且因其來源的原因，存在原料來源不可靠、原料易腐敗變質(zhì)、動物獸藥殘留、動物疾病傳染等問題，由此制備出的空心膠囊除存在上述安全問題外，還存在防腐劑過量、重金屬超標等諸多缺點[4]。另外，動物來源的明膠也受到素食主義者及各宗教信仰者的排斥。還有使用皮革廢料提取工業(yè)明膠的做法，這種做法對人體危害很大[5]。因而更為安全且接受度更廣的植物來源空心膠囊取代動物來源的明膠空心膠囊成為未來的發(fā)展趨勢，并由此掀起“膠囊革命”[6]。

現(xiàn)有大量研究者致力于以植物來源的多糖制備空心膠囊，羥丙甲纖維素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC）成為國內(nèi)外研究重點。HPMC具有良好的溶解性和成膜性，低黏度的HPMC現(xiàn)已常用于空心膠囊的制備，制備出的膠囊殼具有優(yōu)良的性質(zhì)[7-10]。

卡拉膠，又被稱為麒麟菜膠、角叉菜膠等，它是天然形成的線型硫酸酯化的海藻多糖[11-12]。卡拉膠是紅藻類海藻中提取出來的親水性凝膠，具有熱可逆性，擁有著與明膠類似的凝膠性和成膜性，可作為凝膠劑和成膜材料使用。研究者們根據(jù)卡拉膠不同的硫酸酯結(jié)合形態(tài)，將卡拉膠分為 κ-型、ι-型、λ-型、γ-型、ν-型、ξ-型和μ-型，市面上常見為前3種，研究較多的為前兩種[13]。κ-型卡拉膠可在K+的作用下構(gòu)成熱可逆凝膠，且該類型卡拉膠能與刺槐豆膠、黃原膠等凝膠劑發(fā)生協(xié)同增效作用，凝膠強度增強。本試驗所使用的卡拉膠（κ-型）是采用獨特工藝從菲律賓、印尼海域采集的紅藻中提取出的品質(zhì)優(yōu)異的產(chǎn)品，具有冷水可溶、黏度低、透明度高等特點。

淀粉[14-17]是由n個小分子葡萄糖在生物體內(nèi)經(jīng)聚合而成，化學(xué)式為（C6H12O6）n，有直鏈淀粉和支鏈淀粉之分。淀粉在各種植物中均存在，尤其在種子、根莖中含量較高，大米中占62%～86%，麥子中占57%～75%，薯類植物塊莖更是提取淀粉的主要原料。淀粉的性質(zhì)非常穩(wěn)定，且沒有動物明膠的毒性、免疫原性的危險，同時也具有來源廣泛、價格低廉、生物可降解等優(yōu)點。本試驗所用的變性淀粉為復(fù)合變性淀粉，具有黏度極低（質(zhì)量濃度10g/100mL的膠液黏度低于100mPa·s）、糊化溫度低、膜透明度高等特點。

本試驗研制的紅藻多糖植物膠囊殼含水率低，不易碎脆、儲存時間長、藥物選擇范圍廣、具有良好的密封性和韌性，性能明顯優(yōu)于明膠膠囊殼。試驗所制備的膠囊殼采用的工藝簡單，原料成本低，且可利用現(xiàn)有的明膠膠囊殼生產(chǎn)線制備，能夠快速量產(chǎn)，革命性取代現(xiàn)有的動物明膠膠囊殼。紅藻多糖來源于海洋藻類，產(chǎn)量大，成本低，有利于充分利用我國海藻資源，增加藻類附加值，提高國民收入。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

變性淀粉：廣東東莞東美食品有限公司；卡拉膠：上海北連生物科技有限公司；KCl、甘油、鹽酸：國藥集團化學(xué)試劑有限公司；純水：英國ELGA超純水儀制備。

1.2 試驗儀器

0#膠囊殼模具：寧波江南膠囊有限公司；XMTD-8222水浴鍋：上海精宏實驗設(shè)備有限公司；DDQ-B01K1家用打蛋器：中山安熱爾電器有限公司；ZB101-Ⅱ型電熱鼓風(fēng)干燥箱：淄博儀表廠；NDJ-5S數(shù)顯黏度計：上海邦西儀器科技有限公司；MCR101流變儀：奧地利安東帕有限公司；CH-1-BT型測厚儀：上海六菱儀器廠；FA1104電子分析天平：上海精科天平公司；ZBS-6E智能崩解試驗儀：天大天發(fā)科技有限公司。

1.3 試驗方法

1.3.1 實驗室制備膠囊殼的工藝流程

空心膠囊實驗室手工制備工藝主要包括：稱量、溶膠、養(yǎng)膠、蘸膠、干燥、拔殼、切割、檢查環(huán)節(jié)。制備工藝流程如下：

具體操作步驟為：

1）配料：按照處方量稱取原料，按照等量遞加法混合均勻，備用；

2）溶膠：加入處方量的純水，攪拌均勻，置于保溫杯中加熱溶膠30 min～60 min，期間可使用攪拌器攪拌，待膠液均一且氣泡不多時取出備用；

3）養(yǎng)膠：用保鮮膜封口，置于60℃水浴鍋中保溫，養(yǎng)膠至無氣泡，時間大約為1 h～1.5 h；

4）測定膠液黏度：于60℃下測定膠液黏度，平行3次，取平均值；

5）蘸膠制胚：宜在環(huán)境溫度為25℃～30℃時進行，溫度過低，膠液易凝結(jié)。先用脫模劑（植物油、吐溫80等）薄薄涂抹于膠囊殼模具上，于膠液溫度為60℃時蘸膠制備膠囊胚，翻轉(zhuǎn)模具定型。觀察膠液在蘸膠時是否有拉絲現(xiàn)象，膠液在模具上是否淌膠，膠液是否易于成型；

6）成型：將膠囊胚在40℃恒溫烘箱中干燥3 h，當膠囊殼表面不沾手時，進行拔殼。切割時可先將膠囊殼回濕，以免囊皮過干而不易切割，將切割好的膠囊殼組裝、檢測，即得空心膠囊成品。

1.3.2 膠囊膜厚度測定

取3?？招哪z囊，測膠囊頂、膠囊壁厚度。

1.3.3 膠囊殼松緊度測定

根據(jù)YBX 2000-2007《明膠空心膠囊》中松緊度的測定方法進行測定。

1.3.4 膠囊殼脆碎度測定

根據(jù)YBX 2000-2007《明膠空心膠囊》中脆碎度的測定方法進行測定。

1.3.5 含水量測定

按照中國藥典（2015版）二部附錄ⅧL中干燥失重測定法測定。

1.3.6 崩解時限測定

按照中國藥典（2015版）一部附錄XIIA崩解時限檢查法測定。

1.3.7 貯存穩(wěn)定性試驗

考察紅藻多糖空心膠囊和明膠空心膠囊在高溫、高濕、強光試驗條件下在松緊度、脆碎度、含水量、崩解時限方面的變化[18-20]。

1.3.8 掃描電鏡（scanning electron microscope，SEM）觀察試驗

使用SEM觀察膠囊殼膜的表面。

1.4 數(shù)據(jù)分析

試驗重復(fù)3次，采用Origin繪圖軟件作圖。

2 結(jié)果與分析

2.1 處方優(yōu)化試驗結(jié)果

2.1.1 卡拉膠含量對膠囊殼的成囊性的影響

在變性淀粉用量為質(zhì)量濃度10 g/100 mL，KCl用量為質(zhì)量濃度0.2 g/100 mL，甘油用量為質(zhì)量濃度3 g/100 mL時，混合原料于保溫杯中（溫度≥90℃）溶膠60 min，60℃養(yǎng)膠，60℃蘸膠，40℃干燥3 h的條件下，考察卡拉膠的不同用量對膠液及膠囊性質(zhì)的影響?？ɡz含量對膠囊性質(zhì)的影響見表1，卡拉膠含量對膠液黏度及成囊性的影響見圖1。

如表1及圖1所示，在其他條件一定的情況下，隨著卡拉膠用量的增加，膠液黏度增加；成囊性先增加再降低，卡拉膠用量偏低時，膠囊壁厚值偏小，這是因為卡拉膠具有良好的凝膠性，可使膠液凝固在模具上，其用量偏少，模具上蘸的膠液偏少，膠囊殼厚度偏薄，拔殼困難，易出現(xiàn)拔殼時殼受氣壓作用頭部破裂、完整的膠囊殼頭部偏薄的現(xiàn)象，卡拉膠用量增加，膠液的黏度增加，模具上蘸取的膠液過多，膠囊殼厚度增加，且因卡拉膠保水性能好，膠囊殼表面出現(xiàn)褶皺，厚度明顯不均。當卡拉膠用量為質(zhì)量濃度3 g/100 mL時，膠囊殼厚度適中，成囊率為84.72%。因此，最終選擇卡拉膠用量為質(zhì)量濃度3 g/100 mL。

表1 卡拉膠含量對膠囊性質(zhì)的影響Table 1 Effect of carrageenan dosage on the properties of capsules

圖1 卡拉膠含量對膠液黏度及成囊性的影響Fig.1 Effect of carrageenan dosage on the glue viscosity and encapsulation of capsules

2.1.2 變性淀粉用量對膠囊殼的成囊性的影響

在卡拉膠用量為質(zhì)量濃度3 g/100 mL，KCl用量為質(zhì)量濃度0.2g/100mL，甘油用量為質(zhì)量濃度3g/100mL時，于保溫杯中（溫度≥90℃）溶膠60 min，60℃養(yǎng)膠，60℃蘸膠，40℃干燥3 h的條件下，考察淀粉不同用量對膠液及膠囊性質(zhì)的影響。淀粉用量對膠囊性質(zhì)的影響見表2，淀粉用量對膠液黏度及成囊性的影響見圖2。

如表2及圖2所示，在其他條件不變的情況下，隨淀粉用量的增加，膠液黏度增加，膠囊殼的成囊性和成囊率均先增大再減小。所用卡拉膠及KCl的用量足以使膠液凝膠，且凝膠效果良好，膠液在模具上不淌膠，隨淀粉用量的增加，膠液的黏度變化不大，但對膠囊壁厚的影響較大；淀粉的使用量對膠囊殼的崩解時限影響較大。根據(jù)成囊性、膜厚及崩解時限的結(jié)果，淀粉的用量為質(zhì)量濃度10 g/100 mL～12 g/100 mL適宜。本試驗所選擇的淀粉黏度低，膠液透明，形成的膜質(zhì)硬且脆，淀粉含量高會使膠囊殼過脆，影響膠囊的性質(zhì)，但若其儲藏環(huán)境的濕度為35%～65%，膠囊的脆碎度是達標的。因此最終選擇淀粉用量為質(zhì)量濃度10 g/100 mL。

表2 淀粉用量對膠囊性質(zhì)的影響Table 2 Effect of starch dosage on the properties of capsules

圖2 淀粉用量對膠液黏度及成囊性的影響Fig.2 Effect of starch dosage on the glue viscosity and encapsulation of capsules

2.1.3 KCl用量對膠囊殼的成囊性的影響

在卡拉膠用量為質(zhì)量濃度3g/100mL，淀粉用量為質(zhì)量濃度10 g/100 mL，甘油用量為質(zhì)量濃度3 g/100 mL時，于保溫杯中（溫度≥90℃）溶膠60 min，60℃養(yǎng)膠，60℃蘸膠，40℃干燥3 h的條件下，考察助凝劑KCl的不同用量對膠液及膠囊性質(zhì)的影響。KCl用量對膠囊性質(zhì)的影響見表3，KCl用量對膠液黏度及成囊性的影響見圖3。

表3 KCl用量對膠囊性質(zhì)的影響Table 3 Effect of KCl dosage on the properties of capsules

圖3 KCl用量對膠液黏度及成囊性的影響Fig.3 Effect of KCl dosage on the glue viscosity and encapsulation of capsules

如表3及圖3所示，KCl作為助凝劑，會使卡拉膠的溶解度速度增加，并使卡拉膠變得排列有序。在蘸膠的過程中，KCl使用量增加，使膠液凝固速率加快，不利于蘸膠。結(jié)合膠囊膜厚及成囊性的考察，最終確定KCl的用量為質(zhì)量濃度0.2 g/100 mL。

2.1.4 甘油用量對膠囊殼的成囊性的影響

在卡拉膠用量為質(zhì)量濃度3 g/100 mL，淀粉用量為質(zhì)量濃度10g/100mL，KCl用量為質(zhì)量濃度0.2g/100mL時，于保溫杯中（溫度≥90℃）溶膠60 min，60℃養(yǎng)膠，60℃蘸膠，40℃干燥3 h的條件下，考察甘油的不同用量對膠液及膠囊性質(zhì)的影響。甘油用量對膠囊性質(zhì)的影響見表4，甘油用量對膠液黏度及膠囊殼成囊性的影響見圖4。

表4 甘油用量對膠囊性質(zhì)的影響Table 4 Effect of glycerol dosage on the properties of capsules

圖4 甘油用量對膠液黏度及膠囊殼成囊性的影響Fig.4 Effect of glycerol dosage on the glue viscosity and encapsulation of capsules

如表4及圖4所示，甘油的加入使得膠液的黏度增加，但幅度不大，對空心膠囊的成囊性及厚度的影響不大。甘油含有羥基，易與水分子結(jié)合，隨甘油用量的增加，膠囊殼更易吸收空氣中的水分，因此甘油應(yīng)少加。然而甘油對于拔殼成功的影響較大，甘油量較少時，膠囊殼的韌性不達標，膠囊殼易碎，由此確定甘油的使用量為質(zhì)量濃度2 g/100 mL。

2.2 空心膠囊制備工藝優(yōu)化結(jié)果

2.2.1 蘸膠溫度對膠囊性質(zhì)的影響

在卡拉膠用量為質(zhì)量濃度3 g/100 mL，淀粉用量為質(zhì)量濃度10 g/100 mL，KCl用量為質(zhì)量濃度0.2 g/100 mL，甘油用量為質(zhì)量濃度2 g/100 mL時，于保溫杯中（溫度≥90℃）溶膠60 min，膠囊胚于40℃干燥3 h的條件下，考察不同養(yǎng)膠及蘸膠溫度對膠液及膠囊性質(zhì)的影響。蘸膠溫度對膠液及膠囊性質(zhì)的影響見表5。

表5 蘸膠溫度對膠液及膠囊性質(zhì)的影響Table 5 Effect of glue temperature on the glue and the properties of capsules

如表5所示，隨膠液溫度的升高，膠液的黏度降低，有利于制備工藝的流暢性，但溫度過高，膠囊模具所蘸的膠液會有所減少，導(dǎo)致膠囊殼壁薄，不利于套合，填充藥物時會出現(xiàn)漏粉現(xiàn)象；溫度較低時，膠液易出現(xiàn)凝結(jié)現(xiàn)象，不利于蘸膠，且膠囊壁厚不均勻，結(jié)合成囊率考慮，最終確定蘸膠溫度為60℃。

2.2.2 干燥時間對膠囊性質(zhì)的影響

卡拉膠用量為質(zhì)量濃度3 g/100 mL，淀粉用量為質(zhì)量濃度10g/100mL，KCl用量為質(zhì)量濃度0.27g/100mL，甘油用量為質(zhì)量濃度2 g/100 mL時，于保溫杯中（溫度≥90℃）溶膠60 min，養(yǎng)膠溫度為60℃，蘸膠溫度為60℃，于40℃干燥進行干燥的條件下，考察不同干燥時間對膠囊性質(zhì)的影響。干燥時間對膠囊性質(zhì)的影響見表6。

表6 干燥時間對膠囊性質(zhì)的影響Table 6 Effect of drying time on the properties of capsules

如表6所示，干燥時間對于能否成功拔殼的影響較大，對于水分的影響也較大，水分過低，膠囊殼過脆，使膠囊質(zhì)量不合格，結(jié)合成囊率考慮，最終選擇干燥時間為3 h。

2.3 貯存穩(wěn)定性試驗結(jié)果

2.3.1 高溫試驗

分別對高溫條件（40℃）下的帶包裝和不帶包裝的明膠和紅藻多糖植物膠空心膠囊，于第5天、10天取樣進行檢測，并與第0天膠囊殼進行比較。高溫對明膠和植物膠空心膠囊性質(zhì)的影響見表7。

表7 高溫對明膠和植物膠空心膠囊性質(zhì)的影響Table 7 Effect of high temperature on the properties of gelatin and plant hollow capsules

結(jié)果如表7所示，第0天時，植物膠囊與明膠膠囊的各項指標均符合要求，但也略有差別，植物膠囊的外觀性狀要優(yōu)于明膠膠囊，且含水量明顯低于明膠膠囊，但從崩解時限來看，植物膠囊要明顯高于明膠膠囊殼。經(jīng)過10 d高溫試驗，二者在外觀性狀、松緊度、脆碎度上均未發(fā)生變化，而兩種膠囊殼的含水量均減少，且不帶包裝的膠囊殼的含水量減少的更多；植物空心膠囊的崩解時限未見明顯變化，而明膠膠囊明顯延遲崩解。高溫試驗結(jié)果表明：在高溫劇烈條件下，膠囊殼需要密封保存。

2.3.2 高濕試驗

分別對高濕條件（75%）下的帶包裝和不帶包裝的明膠和紅藻多糖植物膠空心膠囊，于第5天、第10天取樣進行檢測，并與第0天膠囊殼進行比較。高濕對明膠和植物膠空心膠囊性質(zhì)的影響見表8。

如表8所示，在高濕條件下，不帶包裝的膠囊殼會吸濕變軟，甚至黏連在玻璃皿上，但若再置于55%的濕度下，膠囊殼會回復(fù)原型，帽體可分，性質(zhì)良好。松緊度、脆碎度等其他性質(zhì)均符合要求。高濕試驗結(jié)果表明：在高濕條件下，空心膠囊應(yīng)密封保存。

表8 高濕對明膠和植物膠空心膠囊性質(zhì)的影響Table 8 Effect of high humidity on the properties of gelatin and plant hollow capsules

2.3.3 強光照試驗

分別對在強光照條件下的帶包裝和不帶包裝的明膠和紅藻多糖植物膠空心膠囊，于第5天、第10天取樣進行檢測，并與第0天膠囊殼進行比較。強光照對明膠和植物空心膠囊性質(zhì)的影響見表9。

由表9可知，膠囊殼在強光照條件下放置10 d，膠囊殼的含水量大量減少，其他指標影響不大。含水量的減少會使膠囊殼變脆，從而易碎。結(jié)果表明：膠囊殼應(yīng)避光保存，可使用避光材料包裝。

表9 強光照對明膠和植物空心膠囊性質(zhì)的影響Table 9 The effect of strong light on the properties of gelatin and plant hollow capsules

2.4 SEM觀察膠囊殼表面結(jié)果

最優(yōu)處方所制的紅藻多糖植物空心膠囊的掃描電鏡圖見圖5。

主要觀察囊殼的表面和橫截面表征?？招哪z囊膜表面光滑無突起、無氣泡，觀察橫截面發(fā)現(xiàn)囊殼內(nèi)里無氣泡、結(jié)構(gòu)致密，這使得空心膠囊具有較好的韌性。

圖5 空心膠囊的掃描電鏡圖Fig.5 Electron microscope figures of hollow capsule

2.5 空心膠囊

最優(yōu)處方的空心膠囊的圖片以及添加色素和遮光劑的空心膠囊見圖6。

圖6 紅藻多糖植物空心膠囊Fig.6 Red algae polysaccharide hollow capsules

本試驗處方制備的空心膠囊無色透明，光澤度好，添加色素的膠囊殼顏色均勻，添加遮光劑的膠囊殼呈不透明現(xiàn)象，證明該試驗?zāi)z囊殼的膠液與色素、遮光劑TiO2具有良好的相容性。

3 結(jié)論

本試驗通過單因素試驗篩選出海藻膠植物空心膠囊最佳的處方及工藝，結(jié)果為：淀粉質(zhì)量濃度為10 g/100 mL，卡拉膠質(zhì)量濃度為3 g/100 mL，KCl質(zhì)量濃度為0.2 g/100 mL，甘油質(zhì)量濃度為2 g/100 mL，保膠溫度60℃，烘干時間3 h。所得空心膠囊無色透明、光澤度好，厚度為0.10 mm～0.12 mm，含水量為9%～11%，在模擬人工胃液中30 min內(nèi)溶解，且各項目質(zhì)量檢查均符合藥典的要求。在穩(wěn)定性的初步研究中，經(jīng)過高溫、高濕、強光照試驗，膠囊殼的性質(zhì)均符合要求，膠囊殼應(yīng)密封、避光保存。該空心膠囊成本低廉，膠液黏度較低，制備出的空心膠囊機械性能好，適用于工業(yè)生產(chǎn)。