王慧，楊洋，費菲，張春娣，李國榮，趙冬艷

（沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110002）

射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭 （heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF） 是多種因素導(dǎo)致的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，是以心室收縮功能障礙為主的一組臨床綜合征，其患病率隨著年齡增長而增加。老年人常因多疾病共存、衰弱、聯(lián)合用藥多等因素更易發(fā)生心功能惡化，再住院率高，預(yù)后不良。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活導(dǎo)致心肌纖維化、凋亡和重構(gòu)是心力衰竭 （簡稱心衰） 主要的病理生理機制?，F(xiàn)階段，雖以β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等為核心的治療一定程度上阻斷了許多心衰患者的病程發(fā)展，但仍有研究［1］顯示，患者再住院率高，1年全因死亡率＞20%。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶雙重抑制劑，研究［2］結(jié)果表明，心衰患者應(yīng)用后可降低心血管病死亡風(fēng)險和心衰再住院率。研究［3］發(fā)現(xiàn)，半乳糖凝集素3 （galectin 3，Gal-3） 在心肌纖維化和重構(gòu)中起到重要作用，與N末端B型利鈉肽原 （N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP） 聯(lián)合監(jiān)測更有利于評估心衰患者的危險程度和預(yù)后［4］。本研究通過觀察HFrEF老年患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉片后Gal-3水平的變化與心臟結(jié)構(gòu)的關(guān)系，探討其對心肌重構(gòu)和生活質(zhì)量的影響及可能的心臟保護機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象和分組

選擇2018年8月至2019年10月我院收治的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的HFrEF患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn):NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級，左心室射血分?jǐn)?shù) （left ventricular ejection fraction，LVEF） ≤40%，慢性心衰病史≥3個月，年齡＞65歲。排除標(biāo)準(zhǔn):癥狀性低血壓，高鉀血癥，估算的腎小球濾過率＜30 mL/ （min·1.73 m2），重度肝功能損害，血管性水腫病史，不耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑的不良反應(yīng)，機械性通氣。

將60例HFrEF老年患者隨機分為A組和B組，每組30例。A組在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上，在貝那普利停服36 h后轉(zhuǎn)換為沙庫巴曲纈沙坦鈉片，50 mg/次，2次/d，口服，每2周倍增1次劑量，直至靶劑量 （200 mg/次，2次/d） 或最大耐受劑量，并維持。B組為常規(guī)抗心衰治療加貝那普利，貝那普利10～20 mg/d，口服，并維持。對患者持續(xù)治療并隨訪6個月，觀察相關(guān)指標(biāo)變化情況。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 生活質(zhì)量評估:采用疾病特異性生活質(zhì)量評估表即明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量量表 （Minnesota Living with Heart Failure Questionaire，MLHFQ），量化評判HFrEF患者的生活質(zhì)量。內(nèi)容包含癥狀體征、社會功能、心理狀態(tài)等問題，每項問題5分制，共21項（105分），得分越高則生活質(zhì)量越低。

1.2.2 血清Gal-3和NT-proBNP濃度的測定:入選患者均在平靜狀態(tài)下采集肘靜脈血5 mL，離心，其中3 mL用于酶聯(lián)免疫吸附法測定Gal-3，2 mL用于熒光定量法測定NT-proBNP。

1.2.3 超聲心動圖指標(biāo):每次測量 3 個心動周期的左心室舒張末期內(nèi)徑 （left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室后壁厚度 （left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心房內(nèi)徑 （left atrial diameter，LA），取平均值。以簡化雙平面 Simpson法評定LVEF。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料的比較

對60例入選患者的臨床資料進(jìn)行比較，包括性別、年齡、危險因素、NYHA心功能分級、心衰基礎(chǔ)疾病和臨床用藥等方面。2組患者比較，臨床資料無統(tǒng)計學(xué)差異 （P＞ 0.05）。見表1。

2.2 治療前后2組患者M(jìn)LHFQ評分和Gal-3、NTproBNP濃度的變化

治療前2組比較，MLHFQ評分和血清Gal-3、NTproBNP濃度無統(tǒng)計學(xué)差異 （P＞ 0.05）。與治療前比較，2組患者治療后6個月MLHFQ評分下降，血清NTproBNP、Gal-3濃度下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜ 0.05）。治療后，A組患者M(jìn)LHFQ評分和血清NT-proBNP、Gal-3濃度低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜ 0.05）。見表2。

2.3 治療前后2組患者超聲心動圖指標(biāo)的變化

治療前2組患者比較，超聲心動圖指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異 （P＞ 0.05）。與治療前比較，2組患者治療后6個月LA變小 （圖1），LVEF提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），LVEDD和LVPW較治療前均降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞ 0.05）。治療后，A組LA低于B組，LVEF高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜ 0.05）。見表3。

3 討論

HFrEF臨床十分常見，常為各種心血管疾病終末階段，其患病率和死亡率均居高不下。隨年齡的增長其患病率迅速增加，70歲以上人群達(dá)10%以上，老年患者更易發(fā)生低氧血癥、肺水腫和重要臟器低灌注。目前認(rèn)為，HFrEF的發(fā)生、發(fā)展與多種因素有關(guān)，根據(jù)其主要病理生理機制，目前抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) （reninangiotensin-aldosterone system，RAAS） 過度激活的藥物治療是抗心衰的基本部分，可改善、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)和心功能持續(xù)惡化。同時，眾多體液因子也參與HFrEF進(jìn)程，如利鈉肽系統(tǒng)具有擴血管、抗RAAS、消除水鈉潴留、改善心臟纖維化等作用。因此，抑制內(nèi)源性利鈉肽降解或增加外源性利鈉肽成為治療HFrEF的又一重要途徑。腦啡肽酶可降解利鈉肽，抑制這種酶可以提高內(nèi)源性利鈉肽濃度，起到抗心衰的作用。SYBERTZ等［5］發(fā)現(xiàn)，腦啡肽酶被抑制后心房利鈉肽水平明顯升高，起到利尿作用。

表1 2組患者臨床資料的比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups

表2 2組患者治療前后MLHFQ評分和血清Gal-3、NT-proBNP濃度的變化Tab.2 Changes in MLHFQ score and serum Gal-3 and NT-proBNP concentrations by group after treatment

沙庫巴曲纈沙坦鈉片是一種鹽復(fù)合物，由纈沙坦分子和腦啡肽酶抑制劑前體藥物AHU377分子按1 ∶1構(gòu)成［6］。它具有雙作用靶點，一方面抑制腦啡肽酶提高利鈉肽濃度，另一方面阻斷1型血管緊張素受體抑制RAAS激活，發(fā)揮協(xié)同作用［7］，比單用血管緊張素受體拮抗劑類藥物表現(xiàn)出更強的抗增生和纖維化作用。動物實驗提示，沙庫巴曲纈沙坦鈉片能夠提高大鼠體內(nèi)心房利鈉肽濃度。SOLOMON等［8］發(fā)現(xiàn)，該藥可使心衰患者心功能分級和左心房容積指數(shù)明顯改善。研究［2］表明，該藥改善心衰患者的癥狀和預(yù)后。

Gal-3是由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的β半乳糖苷結(jié)合蛋白［9］，能夠促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞增殖分泌形成膠原蛋白，巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，介導(dǎo)心肌纖維化和炎癥，參與心臟重塑［10］。SHARMA等［11］發(fā)現(xiàn)，健康小鼠注射Gal-3后發(fā)生了心肌重塑。研究［9］發(fā)現(xiàn)，Gal-3水平與心肌纖維化嚴(yán)重程度正相關(guān)；與健康人群比較，慢性心衰患者Gal-3濃度明顯增高，Gal-3高水平表達(dá)提示心衰患者住院率和死亡率增高，與嚴(yán)重程度相關(guān)，對預(yù)后有預(yù)測價值［12］。以上研究均表明，Gal-3作為心肌纖維化的重要因子，在心臟重塑和心衰發(fā)展中有著重要作用，動態(tài)監(jiān)測其濃度變化對評價心衰進(jìn)展有重要意義。NT-proBNP是目前臨床用于心衰患者診斷、病情嚴(yán)重程度和預(yù)后評估的可靠指標(biāo)，可預(yù)測心血管事件風(fēng)險，經(jīng)治療后其水平未見下降表明預(yù)后差。NT-proBNP的分泌與心室壁壓力有關(guān)，而Gal-3與此無關(guān)，兩者是心衰過程中不同的病理生理變化。DE BOER等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，在判斷心衰預(yù)后價值方面，Gal-3與NTproBNP結(jié)合高于二者獨立的價值，可指導(dǎo)心衰治療。NYHA心功能分級易受患者主觀因素影響，而應(yīng)用MLHFQ評估心衰患者生活質(zhì)量，能夠較客觀、全面地反映臨床療效。

表3 治療前后2組患者超聲心動圖指標(biāo)的變化Tab.3 Changes in echocardiographic indexes by group after treatment

圖1 A組治療前和治療后左心房內(nèi)徑Fig.1 Left atrial diameter before versus after treatment in group A

本研究采用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療HFrEF老年患者，A組中既往使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物的患者轉(zhuǎn)換為使用沙庫巴曲纈沙坦鈉片，結(jié)果提示，與治療前比較，治療后6個月A組患者M(jìn)LHFQ評分明顯下降，優(yōu)于B組，說明沙庫巴曲纈沙坦鈉片可有效改善患者癥狀和體征，提高患者生活質(zhì)量。治療后6個月A組LA縮小，左心室收縮功能指標(biāo)LVEF提高，與治療前和治療后B組比較，均有統(tǒng)計學(xué)差異；LVPWT、LVEDD均較治療前改善；血清NT-proBNP和Gal-3濃度降低，與治療前和治療后B組比較，均有統(tǒng)計學(xué)差異。說明沙庫巴曲纈沙坦鈉片干預(yù)后可有效地降低HFrEF老年患者Gal-3和NTproBNP水平，改善心臟結(jié)構(gòu)。此機制可能與Gal-3參與慢性心衰結(jié)構(gòu)重構(gòu)的過程，而沙庫巴曲纈沙坦鈉片減弱1型血管緊張素受體效應(yīng)，增強血管緊張素2受體效應(yīng)，緩激肽分泌升高，抑制細(xì)胞肥大和纖維化，沙庫巴曲纈沙坦鈉片使這一作用增強，下調(diào)Gal-3的表達(dá)有關(guān)。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療HFrEF老年患者可提高患者生活質(zhì)量和預(yù)后，降低血清Gal-3水平，有效改善心臟結(jié)構(gòu)，對心臟有保護作用。