吳偉 趙鑫 劉代忠

摘 要 目的：探討阿侖膦酸鈉對(duì)骨質(zhì)疏松胸腰椎骨折患者術(shù)后相關(guān)指標(biāo)的影響。方法：選擇2018年1-12月核工業(yè)四一六醫(yī)院收治的170例骨質(zhì)疏松胸腰椎骨折患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（85例）和觀(guān)察組（85例）。所有患者均行皮椎體成形術(shù)或經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)。術(shù)后，對(duì)照組患者給予常規(guī)對(duì)癥支持治療;觀(guān)察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予阿侖膦酸鈉片70 mg，口服，每周1次。兩組患者的療程均為1年。觀(guān)察兩組患者治療前及治療1、3、6、12個(gè)月后的疼痛視覺(jué)模擬（VAS）評(píng)分、骨代謝指標(biāo)[血磷（P）、血鈣（Ca）、骨鈣素（OST）、骨型堿性磷酸酶（BAP）]，骨保護(hù)素（OPG）、核因子κB受體活化因子配體（RANKL）含量和細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素10（IL-10）]水平，并記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者VAS評(píng)分、骨代謝指標(biāo)，OPG、RANKL含量，細(xì)胞因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者VAS評(píng)分均顯著低于同組治療前，且觀(guān)察組（治療1、3、6個(gè)月后）顯著低于對(duì)照組同期（P<0.05）;觀(guān)察組患者治療3、6、12個(gè)月后OST、BAP含量，治療1、3、6、12個(gè)月后OPG、RANKL含量和TNF-α、IFN-γ水平均顯著低于同組治療前及對(duì)照組同期，治療3、6、12個(gè)月后IL-10水平均顯著高于同組治療前及對(duì)照組同期（P<0.05）。兩組患者治療前后P、Ca以及對(duì)照組患者治療前后OST、BAP含量，OPG、RANKL含量，細(xì)胞因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：阿侖膦酸鈉可明顯緩解骨質(zhì)疏松胸腰椎骨折患者術(shù)后的疼痛程度，改善細(xì)胞因子、骨代謝指標(biāo)，并抑制相關(guān)通路的表達(dá)，且安全性較好。

關(guān)鍵詞 阿侖膦酸鈉;骨質(zhì)疏松;胸腰椎骨折;術(shù)后指標(biāo);細(xì)胞因子;骨代謝

中圖分類(lèi)號(hào) R683 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）18-2258-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.15

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the effects of alendronate sodium on postoperative indexes in the osteoporosis patients with thoracolumbar fracture. METHODS： Totally 170 patients with osteoporotic thoracolumbar fracture admitted in 416 Hospital of Nuclear Industry during Jan.-Dec. 2018 were divided into control group （85 cases） and observation group （85 cases） according to random number table. All patients underwent percutaneous vertebroplasty or percutaneous kyphoplasty. After operation， control group received symptomatic and supportive treatment. Observation group was additionally given Alendronate sodium tablets 70 mg orally， once a week， on the basis of control group. Treatment course of 2 groups lasted for one year. VAS score， bone metabolism indexes [serum phosphorus （P）， calcium （Ca）， osteocalcin （OST）， bone alkaline phosphatase （BAP）]， contents of osteoprotegerin （OPG） and nuclear factor-κB receptor activator ligand （RANKL）， cytokines （TNF-α， IFN-γ， IL-10） levels? were observed in 2 groups before and after 1， 3， 6， 12 months of treatment， and ADR were recorded. RESULTS： Before treatment， there was no significant difference in VAS score， bone metabolism indexes， contents of OPG and RANKL and cytokines levels between 2 groups （P>0.05）. After treatment， VAS scores of 2 groups were significantly lower than before treatment， the observation group was significantly lower than the control group after 1， 3， 6 months of treatment （P<0.05）. OST and BAP contents of observation group after 3， 6， 12 months treatment as well as OPG and RANKL contents， TNF-α and IFN-γ levels after 1， 3， 6， 12 months of treatment were significantly lower than before treatment and control group at the same period; IL-10 level was significantly was higher than before treatment and control group at the same period （P<0.05）. There was no statistical significance in P or Ca of 2 groups before and after treatment， OST， BAP， OPG， RANKL contents and cytokines levels of control group before and after treatment （P>0.05）. There was no statistical significance in total incidence of ADR between 2 group（P>0.05）. CONCLUSIONS： Alendronate sodium can significantly relieve the pain and improve cytokines， bone metabolism indexes， and inhibit expression of releated pathways in osteoporosis patients with thoracolumbar fracture， with good safety.

KEYWORDS? ?Alendronate sodium; Osteoporosis; Thoracolumbar fracture; Postoperative indexes; Cytokines; Bone metabolism

骨質(zhì)疏松是以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加為表現(xiàn)的一種全身性疾病[1]。在我國(guó)，60歲以上人群的骨質(zhì)疏松總體患病率約為36%，其中男性約為23%、女性約為49%[2]，骨質(zhì)疏松已成為我國(guó)重要的公共健康問(wèn)題。椎體壓縮性骨折是骨質(zhì)疏松常見(jiàn)的并發(fā)癥，多發(fā)生于高齡患者，其引起的疼痛、脊柱畸形等嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，骨保護(hù)素（OPG）/核因子κB受體活化因子配體（RANKL）/核因子κB受體活化因子（RANK）是骨代謝活動(dòng)的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[4-6]，與骨質(zhì)疏松發(fā)生密切相關(guān)，由此推測(cè)這可能是骨質(zhì)疏松發(fā)生的分子機(jī)制之一。

骨質(zhì)疏松性椎體骨折的治療方法包括保守治療和手術(shù)治療。保守治療無(wú)法緩解骨折導(dǎo)致的畸形和長(zhǎng)期疼痛。目前，我國(guó)骨質(zhì)疏松性椎體骨折治療相關(guān)指南建議早期微創(chuàng)手術(shù)，同時(shí)術(shù)后輔助抗骨質(zhì)疏松藥物以提高骨強(qiáng)度、改善骨量，減少再次骨折的發(fā)生[7]。

阿侖膦酸鈉是目前臨床用于治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的藥物，該藥能夠有效提高骨重建部位的骨質(zhì)數(shù)量，降低骨轉(zhuǎn)換，使骨形成超過(guò)骨吸收，骨量增加，從而發(fā)揮治療作用[8]。既往研究表明，阿侖膦酸鈉對(duì)中老年男性腰椎、股骨頸等骨質(zhì)疏松癥狀具有明顯的改善作用[9]?；诖?，本研究探討了阿侖膦酸鈉對(duì)骨質(zhì)疏松胸腰椎骨折患者術(shù)后相關(guān)指標(biāo)的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)X線(xiàn)、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查確診;②符合骨質(zhì)疏松的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度低于骨量峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[8];③單個(gè)胸腰椎骨折;④經(jīng)Denis分型為爆裂骨折或壓縮性骨折[10];⑤骨折塊未突入椎管，或椎管受累程度<25%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理性骨折者;②惡性腫瘤者;③慢性疾病者;④?chē)?yán)重心肺疾病患者;⑤既往長(zhǎng)期服用激素或存在神經(jīng)損傷癥狀者。

1.2 研究對(duì)象

選取2018年1-12月核工業(yè)四一六醫(yī)院收治的骨質(zhì)疏松胸腰椎骨折患者170例，其中男性84例、女性86例。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀(guān)察組（85例）和對(duì)照組（85例）。兩組患者性別、年齡、病程、骨折部位等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號(hào)：LL2018-1）。所有受試者均明確本次研究目的、方法以及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，其本人或家屬均簽署了知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

所有患者均行皮椎體成形術(shù)（PVP）或經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)（PKP）。術(shù)后，對(duì)照組患者給予常規(guī)對(duì)癥支持治療，包括骨化三醇軟膠囊、醋酸鈣膠囊等;觀(guān)察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿侖膦酸鈉片[荷蘭Merck Sharp & Dohme B. V.公司，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130085，規(guī)格：70 mg（按C4H13NO7P2計(jì)）]70 mg，口服，每周1次。兩組患者療程均為1年。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1 疼痛視覺(jué)模擬（VAS）評(píng)分 觀(guān)察兩組患者治療前及治療1、3、6、12個(gè)月后的VAS評(píng)分。VAS評(píng)分范圍為0～10分，0分表示無(wú)疼痛，10分表示疼痛難忍;評(píng)分越高表示疼痛程度越嚴(yán)重[11]。

1.4.2 骨代謝指標(biāo) 觀(guān)察兩組患者治療前及治療1、3、6、12個(gè)月后的骨代謝指標(biāo)。骨代謝指標(biāo)包括血磷（P）、血鈣（Ca）、骨鈣素（OST）、骨型堿性磷酸酶（BAP）。采用 7100型全自動(dòng)生化儀[日立高新技術(shù)（上海）國(guó)際貿(mào)易有限公司]測(cè)定患者血清P、Ca、OST、BAP含量。

1.4.3 OPG、RANKL 觀(guān)察兩組患者治療前及治療1、3、6、12個(gè)月后的OPG、RANKL含量。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）以BIOBASE 8001型全自動(dòng)酶免分析儀（山東博科科學(xué)儀器有限公司）測(cè)定患者血清OPG、RANKL含量。試劑盒均購(gòu)自美國(guó)Introvigen公司，按照實(shí)驗(yàn)室專(zhuān)業(yè)操作管理制度并嚴(yán)格執(zhí)行。

1.4.4 細(xì)胞因子 觀(guān)察兩組患者治療前及治療1、3、6、12個(gè)月后的細(xì)胞因子水平。細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素10（IL-10）。采用ELISA法以BIOBASE 8001型全自動(dòng)酶免分析儀測(cè)定患者血清TNF-α、IFN-γ、IL-10水平。試劑盒均購(gòu)自美國(guó)Introvigen公司，按照實(shí)驗(yàn)室專(zhuān)業(yè)操作管理制度并嚴(yán)格執(zhí)行。

1.4.5 不良反應(yīng) 記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用One-way ANOVA檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較

治療前，兩組患者VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者VAS評(píng)分均顯著低于同組治療前，且觀(guān)察組治療1、3、6個(gè)月后均顯著低于對(duì)照組同期（P<0.05），有隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸降低的趨勢(shì);兩組患者治療12個(gè)月后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組患者骨代謝指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3、6、12個(gè)月后，觀(guān)察組患者OST、BAP含量均顯著低于同組治療前及對(duì)照組同期（P<0.05）;兩組患者治療前后P、Ca含量以及對(duì)照組患者治療前后OST、BAP含量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療前后OPG、RANKL含量比較

治療前，兩組患者OPG、RANKL含量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1、3、6、12個(gè)月后，觀(guān)察組患者OPG、RANKL含量均顯著低于同組治療前及對(duì)照組同期（P<0.05）;對(duì)照組患者治療前后OPG、RANKL含量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者治療前后細(xì)胞因子水平比較

治療前，兩組患者細(xì)胞因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1、3、6、12個(gè)月后，觀(guān)察組患者TNF-α、IFN-γ水平均顯著低于同組治療前及對(duì)照組同期（P<0.05），治療3、6、12個(gè)月后，觀(guān)察組患者IL-10水平均顯著高于同組治療前及對(duì)照組同期（P<0.05）;對(duì)照組患者治療前后TNF-α、IFN-γ、IL-10水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表5。

2.5 不良反應(yīng)

對(duì)照組患者中，治療1個(gè)月后有2例出現(xiàn)肌肉骨骼酸痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.4%;治療3個(gè)月后有1例出現(xiàn)便秘，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.2%，總不良反應(yīng)發(fā)生率為3.5%。觀(guān)察組患者中，治療3個(gè)月后有1例出現(xiàn)肌肉骨骼酸痛、2例腹脹，總不良反應(yīng)發(fā)生率為3.5%;均經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

隨著人口老齡化加劇，骨質(zhì)疏松已成為國(guó)際性的衛(wèi)生健康問(wèn)題[12]。據(jù)報(bào)道，全球每年約有900多萬(wàn)人因骨質(zhì)疏松繼發(fā)骨折[13];而50歲以上人群椎體壓縮性骨折發(fā)生率為11%～50%[14]。PVP術(shù)和PKP術(shù)創(chuàng)傷小，技術(shù)成熟，可快速恢復(fù)椎體結(jié)構(gòu)，但不能改善患者骨質(zhì)減少、術(shù)后骨折再發(fā)、復(fù)位丟失等問(wèn)題[7，10]。因此，臨床采用PVP術(shù)或PKP術(shù)聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物治療，以達(dá)到促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收、改善骨密度、減少骨折再發(fā)、緩解疼痛的目的[15]。

骨是一個(gè)動(dòng)態(tài)代謝的器官，正常的骨代謝包括成骨細(xì)胞的骨基質(zhì)合成以及破骨細(xì)胞的骨基質(zhì)吸收，二者處于平衡狀態(tài)，而骨質(zhì)疏松是二者平衡被打破后的一種骨代謝性疾病[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，P、Ca、OPG、RANK、RANKL及各種細(xì)胞因子共同參與了骨代謝調(diào)節(jié)，并維持了骨基質(zhì)合成與吸收間的平衡[17]。OPG/RANKL/RANK體系是骨代謝過(guò)程的一條重要通路，其可作用于破骨細(xì)胞分化、成熟及破骨細(xì)胞功能發(fā)揮的多個(gè)環(huán)節(jié)[18]。OPG是TNF超家族中一員，可抑制破骨細(xì)胞活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，OPG表達(dá)過(guò)低或缺乏，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生[19]。RANKL是一種含317個(gè)氨基酸的多肽，是破骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，RANKL的存在是破骨細(xì)胞前體細(xì)胞完全分化為成熟破骨細(xì)胞的必要條件[20]。有研究指出，骨基質(zhì)及成骨細(xì)胞可同時(shí)分泌OPG和RANKL，以維持骨吸收的平衡;當(dāng)OPG/RANKL比值升高時(shí)，成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，促進(jìn)骨形成[21]。此外，骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展與IL-10、TNF-α及INF-γ等細(xì)胞因子水平密切相關(guān)，這些細(xì)胞因子參與了骨代謝過(guò)程，因此探討細(xì)胞因子的變化，將有利于揭示骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制[22-23]。OST是骨形成特異性標(biāo)志物，可反映骨的代謝活動(dòng)及骨組織的轉(zhuǎn)化率;BAP主要集中在骨化部位，是評(píng)價(jià)骨形成和骨轉(zhuǎn)化的指標(biāo)之一，可反映骨改變的早期情況[24-25]。

雙膦酸鹽類(lèi)抗骨質(zhì)疏松藥物是公認(rèn)的治療骨質(zhì)疏松的一線(xiàn)藥物[26]。阿侖膦酸鈉是雙膦酸鹽類(lèi)中運(yùn)用最廣泛的一種，該藥是骨吸收抑制劑，可抑制人體破骨細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的吸收，增加皮質(zhì)厚度，提高骨密度，改善及預(yù)防骨質(zhì)疏松，減少骨痛和再發(fā)骨折的發(fā)生，特別是降低椎體與非錐體骨折風(fēng)險(xiǎn)[27-28]。

既往研究顯示，阿侖膦酸鈉可改善骨質(zhì)疏松骨折患者術(shù)后骨痛程度[29]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者VAS評(píng)分均顯著低于同組治療前，有隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸降低的趨勢(shì)，且觀(guān)察組治療1、3、6個(gè)月后顯著低于對(duì)照組同期;兩組患者治療12月后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示阿侖膦酸鈉可明顯改善患者早期疼痛。觀(guān)察組患者治療3、6、12個(gè)月后OST、BAP含量以及治療1、3、6、12個(gè)月后OPG、RANKL及TNF-α、IFN-γ水平均顯著低于同組治療前及對(duì)照組同期，治療3、6、12個(gè)月后的IL-10水平均顯著高于同組治療前及對(duì)照組同期。這提示阿侖膦酸鈉可顯著改善細(xì)胞因子、骨代謝指標(biāo)并抑制相關(guān)通路的表達(dá)，這可能是阿侖膦酸鈉發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用的分子基礎(chǔ)，但該藥緩解早期疼痛的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。安全性方面，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示阿侖膦酸鈉的安全性較好，其并未影響常規(guī)治療的安全性。

本研究的局限性如下：（1）納入的樣本量較小，未對(duì)PVP術(shù)和PKP術(shù)不同手術(shù)方式的治療效果進(jìn)行亞組分析;（2）既往研究表明，不同性別骨質(zhì)疏松發(fā)病率存在差異，尤其是絕經(jīng)后女性發(fā)病率明顯升高[30]，本研究未按性別進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，阿侖膦酸鈉可明顯緩解骨質(zhì)疏松胸腰椎骨折患者術(shù)后的疼痛程度，改善細(xì)胞因子、骨代謝指標(biāo)，并抑制相關(guān)通路的表達(dá)，且安全性較好。

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（收稿日期：2020-05-21 修回日期：2020-08-10）

（編輯：陳 宏）