熊波 錢俊 容順康 姚沅清 黃晶

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)沙庫巴曲纈沙坦治療非射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（non-HFrEF）的有效性和安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)等，檢索時(shí)限均為建庫起至2020年2月29日。收集沙庫巴曲纈沙坦（試驗(yàn)組）對(duì)比腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（對(duì)照組）等常規(guī)藥物用于治療non-HFrEF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料后，采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具5.3.0對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析，并行發(fā)表偏倚和敏感性分析。結(jié)果：共納入6項(xiàng)RCT，共計(jì)5 502例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者心力衰竭再住院率[RR=0.84，95%CI（0.77，0.91），P<0.001]、血肌酐升高發(fā)生率[RR=0.78，95%CI（0.67，0.91），P=0.001]均顯著低于對(duì)照組，紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)改善率[RR=1.25，95%CI（1.10，1.43），P=0.001]、低血壓發(fā)生率[RR=1.43，95%CI（1.24，1.65），P<0.001]均顯著高于對(duì)照組;兩組患者心血管相關(guān)死亡率[RR=0.94，95%CI（0.79，1.12），P=0.481]、全因死亡率[RR=0.95，95%CI（0.83，1.08），P=0.417]、治療后氨基末端腦鈉肽前體水平[WMD=-301.16，95%CI（-602.77，0.44），P=0.050]、左心室射血分?jǐn)?shù)水平[WMD=1.49，95%CI（-1.33，4.32），P=0.300]、高鉀血癥發(fā)生率[RR=0.88，95%CI（0.77，1.01），P=0.070]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚和敏感性分析結(jié)果均顯示，存在發(fā)表偏倚的可能性較大，且部分指標(biāo)結(jié)果不穩(wěn)定。結(jié)論：沙庫巴曲纈沙坦可能會(huì)有效降低non-HFrEF患者的心力衰竭再住院率及血肌酐升高發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善其心功能，但低血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。上述結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀。

關(guān)鍵詞 沙庫巴曲纈沙坦;非射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭;有效性;安全性;Meta分析

中圖分類號(hào) R541 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）18-2263-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.16

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of sacubitril-valsartan in the treatment of heart failure without reduced ejection fraction （non-HFrEF） patients， and to provide evidence-based reference for its clinical treatment. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI， VIP and Wanfang data， during the inception to Feb. 29th， 2020， randomized controlled trials （RCTs） about sacubitril-valsartan （trial group） versus routine medicine as renin-angio- tensin converting enzyme inhibitors/angiotensin Ⅱ receptor antagonists （control group） in the treatment of non-HFrEF were collected. After literature screening and data extraction， the quality of included literatures were evaluated with Cochrane bias risk evaluation tool 5.3.0. Meta-analysis was conducted with Stata 14.0 software， and the publication bias analysis and sensitivity analysis were performed. RESULTS： Totally 6 RCTs were included， involving 5 502 patients. Results of Meta-analysis showed that the HF re-hospitalization rate [RR=0.84， 95%CI （0.77， 0.91）， P<0.001] and the serum creatinine elevation rate [RR=0.78， 95%CI （0.67， 0.91）， P=0.001] in trial group were significantly lower than control group. NYHA classification improvement rate [RR=1.25， 95%CI （1.10， 1.43）， P=0.001] and the hypotension rate [RR=1.43， 95%CI （1.24， 1.65）， P<0.001] were significantly higher than control group. There was no statistical significance in the cardiovascular mortality [RR=0.94， 95%CI （0.79， 1.12）， P=0.481]， all-cause mortality [RR=0.95， 95%CI （0.83， 1.08）， P=0.417]， the levels of NT-proBNP [WMD=-301.16， 95%CI （-602.77， 0.44）， P=0.050] and LVEF [WMD=1.49， 95%CI （-1.33， 4.32）， P=0.300] after treatment， and the hyperkalaemia rate [RR=0.88， 95%CI （0.77， 1.01）， P=0.070] between 2 groups. The results of publication bias analysis and sensitivity analysis showed there was a high possibility of publication bias， and the results of several indexes were not stable. CONCLUSIONS： Sacubitril-valsartan may effectively reduce HF re-hospitalization rate and the risk of elevated serum creatinine in non-HFrEF patients， improve the heart function but the risk of hypoten- sion is high. The results should be interpreted carefully.

KEYWORDS? ?Sacubitril-valsartan; Heart failture without reduced ejection fraction; Efficacy; Safety; Meta-analysis

心力衰竭是多種心血管疾病的終末階段，全球現(xiàn)約有1億患者，其中位生存期與惡性腫瘤相近，嚴(yán)重患者的1年病死率高達(dá)50%，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。其中，非射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（Heart failure without reduced ejection fraction，non-HFrEF）約占心力衰竭的50%，包括射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭[HFmEF，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為 40%～49%]和射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%），其致殘率和病死率與射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF）相當(dāng)[2-3]。目前，non-HFrEF患者的治療藥物主要包括β受體阻滯藥、腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）和醛固酮受體拮抗藥。盡管已有研究證實(shí)上述藥物能夠?yàn)镠FrEF患者帶來長期獲益[4-7]，但這些藥物并不能改善non-HFrEF患者的心力衰竭癥狀、生存質(zhì)量、心力衰竭再住院率及病死率[8-10]。因此，目前臨床仍然缺乏治療non-HFrEF的有效方法。

沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲與纈沙坦混合制成的一種復(fù)合制劑，主要通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）和腦啡肽酶而發(fā)揮治療作用，該藥有效地解決了單用腦啡肽酶抑制劑致患者血管緊張素水平升高，而利鈉肽血管舒張作用有限的問題，具有更強(qiáng)的抗心力衰竭作用[11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦能夠有效降低non-HFrEF患者的左心房容積，顯著改善其心功能分級(jí)[13];但也有研究認(rèn)為，沙庫巴曲纈沙坦并不能有效改善non-HFrEF患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[14]。目前，關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦治療non-HFrEF的臨床證據(jù)仍然較少，且存在爭議[13-14]。基于此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了沙庫巴曲纈沙坦治療non-HFrEF的有效性和安全性，旨在為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 需要接受治療的non-HFrEF患者。non-HFrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)：①具有典型的乏力、氣促、呼吸困難等心力衰竭癥狀;②氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平增高;③LVEF≥40%[15]。患者性別、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 在使用利尿藥、β受體阻滯藥等常規(guī)治療藥物的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組患者加用沙庫巴曲纈沙坦，對(duì)照組患者加用ACEI/ARB類藥物（如纈沙坦、雷米普利、依那普利等）;用法用量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①心力衰竭再住院率;②心血管相關(guān)死亡率;③全因死亡率;④紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)改善率;⑤治療后NT-proBNP水平;⑥治療后LVEF水平;⑦低血壓發(fā)生率;⑧高鉀血癥發(fā)生率;⑨血肌酐升高發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT;②未報(bào)道上述指標(biāo)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議論文;④未獲得原文或相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)等。中文檢索詞為“非射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭”“射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭”“射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭”“沙庫巴曲纈沙坦”“諾欣妥” “LCZ696”;英文檢索詞為“Heart failure without reduced ejection fraction” “Heart failure with preserved ejection fraction” “Heart failure with mid-range ejection fraction” “Sacubitril-valsartan” “Novental”“LCZ696”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年2月29日。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并相互核對(duì)，如有爭議則經(jīng)第三方協(xié)商解決。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表國家、心力衰竭類型、患者例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具5.3.0對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要包括隨機(jī)化方法、分配及隱藏方法、盲法、結(jié)果完整性、選擇性報(bào)道結(jié)果、其他偏倚來源;每項(xiàng)均分為低風(fēng)險(xiǎn)、不確定和高風(fēng)險(xiǎn)[16]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI表示。采用I 2檢驗(yàn)和Q檢驗(yàn)評(píng)價(jià)異質(zhì)性。I 2>50%或P≤0.10表示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖和Eggers檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚;采用Stata 14.0軟件進(jìn)行敏感性分析以評(píng)價(jià)研究結(jié)果的穩(wěn)定性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)246篇，瀏覽題目和摘要，進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入6項(xiàng)研究[13-14，17-20]，共計(jì)5 502例患者，其中試驗(yàn)組2 730例、對(duì)照組2 772例。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

所有研究[13-14，17-20]均為RCT;5項(xiàng)研究[13-14，17-18，20]報(bào)道了隨機(jī)化方法，包括隨機(jī)數(shù)字表法[18，20]、計(jì)算機(jī)隨機(jī)法[13-14，17];3項(xiàng)研究[13-14，20]提及分配隱藏方法;2項(xiàng)研究[13-14]提及雙盲法;2項(xiàng)研究[13-14]明確無其他偏倚來源;所有研究[13-14，17-20]統(tǒng)計(jì)學(xué)方法均正確且結(jié)果完整;2項(xiàng)研究[13-14]為低風(fēng)險(xiǎn)，4項(xiàng)研究[17-20]為不確定，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心力衰竭再住院率 5項(xiàng)研究[14，17-20]報(bào)道了心力衰竭再住院率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.332，I 2=12.9%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者心力衰竭再住院率顯著低于對(duì)照組[RR=0.84，95%CI（0.77，0.91），P<0.001]。

2.3.2 心血管相關(guān)死亡率 4項(xiàng)研究[13-14，19-20]報(bào)道了心血管相關(guān)死亡率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.879，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者心血管相關(guān)死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.94，95%CI（0.79，1.12），P=0.481]。

2.3.3 全因死亡率 4項(xiàng)研究[13-14，17，20]報(bào)道了全因死亡率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.698，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.95，95%CI（0.83，1.08），P=0.417]。

2.3.4 NYHA心功能分級(jí)改善率 4項(xiàng)研究[13-14，18-19]報(bào)道了NYHA心功能分級(jí)改善率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.114，I 2=49.5%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者NYHA心功能分級(jí)改善率顯著高于對(duì)照組[RR=1.25，95%CI（1.10，1.43），P=0.001]（因文獻(xiàn)[13-14]中有部分患者未完成NYHA心功能分級(jí)評(píng)估，故圖中患者例數(shù)與表1不一致）。

2.3.5 治療后NT-proBNP水平 3項(xiàng)研究[13，18，20]報(bào)道了治療后NT-proBNP水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=97.3%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療后NT- proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-301.16，95%CI（-602.77，0.44），P=0.050]。

2.3.6 治療后LVEF水平 4項(xiàng)研究[13，18-20]報(bào)道了治療后LVEF水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=90.5%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療后LVEF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.49，95%CI（-1.33，4.32），P=0.300]。

2.3.7 低血壓發(fā)生率 2項(xiàng)研究[13-14]報(bào)道了低血壓發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.200，I 2=39.2%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖10。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者低血壓發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR=1.43，95%CI（1.24，1.65），P<0.001]。

2.3.8 高鉀血癥發(fā)生率 2項(xiàng)研究[13-14]報(bào)道了高鉀血癥發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.298，I 2=7.5%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖11。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者高鉀血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.88，95%CI（0.77，1.01），P=0.070）（因文獻(xiàn)[14]中有部分患者在隨訪過程中未完成血鉀檢測(cè)，故圖中患者例數(shù)與表1不一致）。

2.3.9 血肌酐升高發(fā)生率 2項(xiàng)研究[13-14]報(bào)道了血肌酐升高發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.391，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖12。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血肌酐升高發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[RR=0.78，95%CI（0.67，0.91），P=0.001]。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以心力衰竭再住院率、全因死亡率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖13。由圖13可知，各研究散點(diǎn)雖然均在倒漏斗圖范圍內(nèi)，但分布不均，偏向一側(cè)，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大;進(jìn)一步行Eggers檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，心力衰竭再住院率（P=0.004）和全因死亡率（P=0.045）的P值均小于0.1，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大，詳見圖14。

2.5 敏感性分析

以心力衰竭再住院率、心血管病相關(guān)死亡率、全因死亡率和NYHA心功能分級(jí)改善率等為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。在逐一剔除各研究后，所得統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果與剔除前比較均無顯著變化，提示結(jié)果穩(wěn)定可靠。對(duì)其余結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，因納入研究的數(shù)量較少，剔除后所得統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果與剔除前比較發(fā)生顯著變化，提示結(jié)果不穩(wěn)定，需謹(jǐn)慎解讀。

3 討論

non-HFrEF的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與心室舒張功能障礙、早期收縮功能異常及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)受損有關(guān)[21-23]。在病理生理狀態(tài)下，心房腦鈉肽水平升高是早期收縮和舒張功能異常的代償反應(yīng)，可通過利尿排鈉、擴(kuò)張血管、抑制腎素和醛固酮釋放等機(jī)制來改善心力衰竭的臨床癥狀和心臟重構(gòu)[11，23]。但有研究認(rèn)為，在non-HFrEF早期，利鈉肽系統(tǒng)存在不同程度的受損，并在心力衰竭發(fā)生和發(fā)展過程中扮演重要角色[24-25]。沙庫巴曲纈沙坦具有雙重作用靶點(diǎn)，一方面可抑制人體RASS系統(tǒng)活性，減輕水鈉潴留和交感神經(jīng)過度激活;另一方面還可通過抑制腦啡肽酶生成，降低利鈉肽降解，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)活性，從而發(fā)揮抗心力衰竭的作用[12，26]。因此，理論上與ACEI/ARB類藥物相比，沙庫巴曲纈沙坦對(duì)non-HFrEF患者可能更為有效[14]。但目前關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦治療non-HFrEF的臨床研究較少，且在心力衰竭癥狀及心功能改善、長期預(yù)后影響等方面仍存在爭議[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦能夠顯著降低non-HFrEF患者的心力衰竭再住院率并提高其NYHA心功能分級(jí)改善率;但實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（治療后NT-proBNP水平和治療后LVEF水平）和長期預(yù)后指標(biāo)（心血管相關(guān)死亡率和全因死亡率）等方面均無顯著差異，這提示沙庫巴曲纈沙坦可能會(huì)為non-HFrEF患者帶來短期獲益，但是否能降低其遠(yuǎn)期病死率，仍需進(jìn)一步探討。安全性方面，沙庫巴曲纈沙坦可降低血肌酐升高的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這提示該藥對(duì)腎功能異?；颊呖赡芨幸妗５硯彀颓i沙坦引起的低血壓發(fā)生率較高，因此在使用過程中需密切關(guān)注患者的血壓變化。此外，兩組患者高鉀血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因可能與沙庫巴曲纈沙坦含有纈沙坦成分有關(guān)（該成分可引起血鉀升高），因此在使用過程中需密切關(guān)注患者血鉀水平。

本研究的局限性：（1）納入的研究數(shù)量有限，且部分研究病例數(shù)較少;（2）部分研究未闡明盲法及分配隱藏方案，可能造成混雜偏倚;（3）部分指標(biāo)（如NT-proBNP、LVEF）的研究數(shù)量較少，未行發(fā)表偏倚評(píng)估，且敏感性分析提示結(jié)果不穩(wěn)定，故需謹(jǐn)慎解讀。可見，本研究所得結(jié)論尚需更多大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2020-04-22 修回日期：2020-07-30）

（編輯：陳 宏）