周黎 項(xiàng)予良 郭昭婷 胡明 楊男

摘 要 目的：評(píng)價(jià)銀杏內(nèi)酯注射液對(duì)比丁苯酞注射液治療大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的療效、安全性和經(jīng)濟(jì)性。方法：從一項(xiàng)銀杏內(nèi)酯注射液治療大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)中，選取原試驗(yàn)組中使用了銀杏內(nèi)酯注射液+阿司匹林腸溶片而未使用任何劑型的丁苯酞的106例患者作為銀杏內(nèi)酯組，原安慰劑組中使用了丁苯酞注射液+阿司匹林腸溶片的56例患者作為對(duì)照組，比較兩種方案的治療效果、安全性和經(jīng)濟(jì)性。療效指標(biāo)包括復(fù)發(fā)率、死亡率、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、殘障程度分級(jí)（改良 Rankin分級(jí)）、日常生活能力（BI）評(píng)分、綜合療效，安全性指標(biāo)包括治療過程中出血事件及不良事件發(fā)生率;采用最小成本分析法進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。結(jié)果：治療后第28天，兩組復(fù)發(fā)率、死亡率、NIHSS評(píng)分、改良Rankin分級(jí)0～2級(jí)的患者比例、BI評(píng)分、綜合療效、不良事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）;而治療后第7、14天銀杏內(nèi)酯組患者NIHSS評(píng)分的改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。最小成本分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者治療14 d的總成本為（13 768.19±4 981.54）元，顯著低于對(duì)照組的（22 578.52±7 523.23）元（P<0.01）;敏感性分析結(jié)果提示最小成本分析結(jié)果穩(wěn)定。結(jié)論：對(duì)于大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中患者的治療，銀杏內(nèi)酯+阿司匹林的方案與丁苯酞+阿司匹林方案在改善患者28 d的臨床療效和安全性方面效果相當(dāng)，但前者改善患者神經(jīng)功能缺損的短期效果更優(yōu)，短期經(jīng)濟(jì)性也更佳。

關(guān)鍵詞 缺血性腦卒中;銀杏內(nèi)酯注射液;丁苯酞注射液;療效;安全性;最小成本分析

中圖分類號(hào) R969;R743 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）18-2235-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.11

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy，safety and economical efficiency of Ginkgolide injection versus Butylphthalide injection in the treatment of ischemic stroke. METHODS：Among the GISAA of Ginkgolide injection in the treatment of ischemic stroke of large-artery atherosclerosis， 106 patients who were given Ginkgolide injection+Asprin enteric-coated tablets but did not use butylphthalide in any dosage in previous trial group were selected as ginkgolide group;56 patients who were given Butylphthalide injection+Ginkgolide injection+Asprin enteric-coated tablets in previous placebo group were selected as control group. The effects， safety and economical efficiency were compared between 2 groups. Effect indexes included recurrence rate， mortality， NIHSS score， modified Rankin score （mRS），Barthel index and comprehensive efficacy. The safety indexes included incidence of bleeding event and adverse event during treatment. Cost-minimization analysis was used for economic evaluation. RESULTS： There was no statistical difference in recurrence rate， mortality， NIHSS score， the proportion of subjects with mRS 0-2， Barthel index， comprehensive efficacy and the incidence of adverse event between 2 groups on 28th day after treatment （P>0.05）. NIHSS score of ginkgolide group was better than that of control group on 7th and 14th day （P<0.05）. Results of cost-minimization analysis showed that total cost of ginkgdide group was （13 768.19±4 981.54） yuan on 14th day of treatment， which was significantly lower than （22 578.52±7 523.23） yuan of control group （P<0.01）. The results of sensivity analysis indicated that the minimum lost analysis was stable. CONCLUSIONS： For the treatment of ischemic stroke， ginkgolide+aspirin is similar to butylphthalide+aspirin in improving clinical outcome and safety of 28 days， but is better than it in short-term efficacy of improving neurological deficit， and better short-term economical efficiency.

KEYWORDS? ?Ischemic stroke; Ginkgolide injection; Butylphthalide injection; Efficacy; Safety; Cost-minimization analysis

腦卒中是指因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損[1]，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)[2-3]。2013年基于我國多個(gè)省份的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，腦卒中已成為我國第一大致死疾病[4]。按病理機(jī)制不同，腦卒中可分為蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）、出血性腦卒中（ICH）和缺血性腦卒中（IS）[1]。其中，IS是臨床上最常見的腦卒中類型，分別占急性期和恢復(fù)期所有腦卒中亞型的69.6%和77.8%[5]，嚴(yán)重影響了患者的生命健康和生活質(zhì)量。

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，急性腦卒中搶救成功率雖有顯著提高，但往往會(huì)引發(fā)多種并發(fā)癥，給患者及其家庭帶來了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。因此，早期積極干預(yù)治療，減少、減輕后遺癥及減少卒中復(fù)發(fā)是IS治療研究的重點(diǎn)之一。根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的推薦，丁苯酞作為國內(nèi)開發(fā)的Ⅰ類化學(xué)新藥，可改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，促進(jìn)缺血區(qū)血管新生，增加缺血區(qū)腦血流，治療IS有顯著療效[7]。根據(jù)《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南2017》，銀杏葉制劑可清除機(jī)體內(nèi)過多的自由基，具有抗血小板凝集、改善腦循環(huán)等作用，也可用于IS的治療[8]。在銀杏葉制劑產(chǎn)品中，銀杏內(nèi)酯注射液是一種中藥注射制劑，于2011年經(jīng)由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。該藥主要由銀杏葉提取而成，其有效成分包括白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B和銀杏內(nèi)酯C等，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)等功效。已批準(zhǔn)的說明書用法包括中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)（輕中度腦梗死）恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)證，癥見半身不遂、口舌歪斜、言語蹇澀、肢體麻木等，治療IS療效確切[9]。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)銀杏內(nèi)酯注射液對(duì)比類似化學(xué)藥的療效、安全性及經(jīng)濟(jì)性，本研究本從全社會(huì)的角度，以一項(xiàng)銀杏內(nèi)酯注射液治療大動(dòng)脈粥樣硬化性IS的療效和安全性多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究[10]（以下簡(jiǎn)稱“GISAA研究”）的數(shù)據(jù)為臨床資料來源，評(píng)價(jià)了銀杏內(nèi)酯注射液對(duì)比丁苯酞治療大動(dòng)脈粥樣硬化性IS的療效、安全性和經(jīng)濟(jì)性，旨在為腦卒中的臨床用藥選擇及相關(guān)醫(yī)藥決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

GISAA研究將949例患者隨機(jī)分為了試驗(yàn)組和對(duì)照組，研究開展時(shí)間為2016年10月-2018年8月。在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組患者加用銀杏內(nèi)酯注射液，對(duì)照組患者則加用安慰劑。本文以該研究中未使用丁苯酞（任何劑型）的試驗(yàn)組患者作為銀杏內(nèi)酯組，以常規(guī)用藥中使用了丁苯酞注射液的安慰劑組患者作為對(duì)照組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中大動(dòng)脈粥樣硬化性IS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];②發(fā)病72 h內(nèi);③美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分為3～25分;④首次發(fā)病，或既往發(fā)病未留相關(guān)嚴(yán)重后遺癥;⑤患者或其家屬自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①短暫性腦缺血發(fā)作者;②已進(jìn)行或計(jì)劃進(jìn)行溶栓治療者;③影像學(xué)檢查示腦出血者;④腦梗死后腦出血及腦動(dòng)脈炎患者;⑤治療期間合并用藥中使用了丁苯酞其他劑型（膠囊）者。

1.3 治療方法

銀杏內(nèi)酯組患者在口服阿司匹林腸溶片（意大利Bayer S.p.A公司，注冊(cè)證號(hào)：H20160684，規(guī)格：100 mg）100 mg的基礎(chǔ)上，給予靜脈滴注銀杏內(nèi)酯注射液[成都百裕制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z20110035，規(guī)格：每支裝2 mL（含萜類內(nèi)酯10 mg）]10 mL，qd，靜脈滴注;對(duì)照組患者在口服阿司匹林腸溶片的基礎(chǔ)上給予丁苯肽氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL ∶ 丁苯肽25 mg與氯化鈉0.9 g）25 mg，bid，靜脈滴注。兩組患者均連續(xù)用藥14 d。所有患者在住院治療14 d后，轉(zhuǎn)為帶藥出院治療。

1.4 療效指標(biāo)

于治療后第7、14、28天對(duì)兩組患者的恢復(fù)情況及治療費(fèi)用數(shù)據(jù)進(jìn)行收集，評(píng)估其治療效果和治療成本。主要療效指標(biāo)：患者入組第28天的復(fù)發(fā)率（治療后新發(fā)的IS或ICH患者數(shù)/總例數(shù)×100%[12]）和死亡率（死亡患者數(shù)/總例數(shù)×100%）。次要療效指標(biāo)：①記錄兩組患者治療后第7、14、28天的NIHSS評(píng)分，其主要反映患者神經(jīng)功能缺損程度，總分為42分，分?jǐn)?shù)越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[13]。②記錄兩組患者治療后第28天的殘障程度分級(jí)（改良 Rankin 分級(jí)），其用于衡量患者腦卒中后功能恢復(fù)情況，分為7個(gè)等級(jí)——0級(jí)：無癥狀;1級(jí)：無顯著的功能障礙癥狀;2級(jí)：輕度殘疾;3級(jí)：中度殘疾;4級(jí)：中重度殘疾;5級(jí)：重度殘疾;6級(jí)：死亡。Rankin量表評(píng)分2級(jí)及以下認(rèn)為預(yù)后良好，3級(jí)及以上則認(rèn)為預(yù)后不良[14]。③記錄兩組患者治療后第28 天的日常生活能力（BI）評(píng)分，其主要反映患者生活質(zhì)量，總分100分，分?jǐn)?shù)越高代表生活質(zhì)量越高[15]。④于治療后第28天評(píng)價(jià)兩組患者的綜合療效。根據(jù)患者神經(jīng)功能缺損和生活能力狀態(tài)進(jìn)行判斷，分為基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無變化和惡化等5種狀態(tài)[16]。

1.5 安全性指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)兩組患者住院治療過程中出血事件（影像學(xué)檢查+出血癥狀）及不良事件（包括藥品不良反應(yīng)、輸液反應(yīng)等，如眩暈、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹瘙癢、發(fā)熱、注射部位疼痛等）的發(fā)生率。

1.6 經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的成本根據(jù)性質(zhì)不同主要分為直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱形成本[17]。其中，直接醫(yī)療成本包括藥物成本和住院治療相關(guān)費(fèi)用（檢查費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)等）。本研究中藥物成本包括治療方案用藥（阿司匹林+銀杏內(nèi)酯/丁苯酞）和其他合并用藥（包括IS常規(guī)治療藥物和合并其他疾病的治療藥物）兩部分。治療用藥費(fèi)用=住院治療期間藥品實(shí)際使用數(shù)量×藥品單價(jià)。銀杏內(nèi)酯組患者平均合并用藥8.5種，對(duì)照組10.1種，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;主要合并用藥包括阿托伐他汀、胞磷膽堿、氨氯地平、瑞舒伐他汀、依達(dá)拉奉、長春西汀、奧拉西坦等。因合并用藥情況較復(fù)雜，故本研究統(tǒng)一將其計(jì)入到“其他治療相關(guān)費(fèi)用”中。直接非醫(yī)療成本包括交通餐飲費(fèi)用和看護(hù)費(fèi)用。間接成本因本研究納入的研究對(duì)象平均年齡均超過60歲，且大部分在患病前處于無工作狀態(tài)，故不予考慮。隱形成本因難以準(zhǔn)確測(cè)量，更難以轉(zhuǎn)化為貨幣單位，且通常已被包含在健康結(jié)果的測(cè)量中，故本研究也不予單獨(dú)計(jì)算。本研究中的成本數(shù)據(jù)除檢查費(fèi)和化驗(yàn)費(fèi)參考2018年《中國衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒》[18]外，其余數(shù)據(jù)均來自GISAA研究。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，采用Mann-whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ 2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，后者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較

本研究最終納入銀杏內(nèi)酯組患者106例，對(duì)照組患者56例。兩組患者的性別、年齡、婚姻狀況、民族、職業(yè)、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、體溫、脈搏、呼吸、心率、收縮壓、舒張壓、心電圖、病程、腦動(dòng)脈是否狹窄、藥物過敏史、既往疾病史、合并其他疾病及用藥情況、初始NIHSS 評(píng)分等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1（表中，1 mmHg=0.133 kPa;銀杏內(nèi)酯組有2例患者缺失心電圖數(shù)據(jù);婚姻狀況等基本信息略）。

2.2 兩組患者療效比較

治療后第28天，兩組的復(fù)發(fā)率、死亡率、NIHSS評(píng)分、改良Rankin分級(jí)0～2級(jí)患者比例、BI評(píng)分、綜合療效等指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;僅在治療后第7、14天的NIHSS評(píng)分改善方面，銀杏內(nèi)酯組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表2。

2.3 安全性

住院治療期間，銀杏內(nèi)酯組有26例患者（24.53%）發(fā)生不良事件，對(duì)照組有21例（37.50%），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.090）。其中，與研究藥物有關(guān)的不良事件銀杏內(nèi)酯組有3例（2.83%），表現(xiàn)為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高、感覺障礙、便秘、過敏等;而對(duì)照組有1例（1.79%），表現(xiàn)為下腹疼痛，組間比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

由表2可知，兩組患者的主要療效指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故本研究采用最小成本分析法對(duì)兩種治療方案的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)[19]。兩種方案的成本比較見表3。由表3可見，銀杏內(nèi)酯組治療14 d的總成本為（13 768.19±4 981.54）元，顯著低于對(duì)照組的（22 578.52±7 523.23）元，且其藥品費(fèi)、看護(hù)費(fèi)、交通餐飲費(fèi)等直接醫(yī)療/非醫(yī)療成本均顯著低于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01），提示銀杏內(nèi)酯+阿司匹林的治療方案比丁苯酞+阿司匹林的治療方案更為經(jīng)濟(jì)。

敏感性分析可用于驗(yàn)證不同參數(shù)估計(jì)對(duì)研究結(jié)果的影響程度，以盡可能減少分析結(jié)果的誤差[17]。隨著醫(yī)療改革制度的推行，藥品費(fèi)用呈逐步下降趨勢(shì)。故本研究假設(shè)藥品成本下降10%，除藥品之外的其他直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本則上升10%，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果見表4。由表4可見，敏感性分析結(jié)果與“2.4”項(xiàng)下結(jié)果一致，表明上述最小成本分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。

3 討論

大動(dòng)脈粥樣硬化性IS作為臨床上最常見的IS類型，其復(fù)發(fā)率明顯高于其他類型的IS[20]。其病因主要為動(dòng)脈粥樣硬化性血栓的形成而導(dǎo)致的管腔閉塞，進(jìn)而引發(fā)腦梗死?？寡“逅幬锸悄壳爸委煷髣?dòng)脈粥樣硬化性IS的首選，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中推薦的抗血小板藥物為阿司匹林和氯吡格雷[7]?？寡“逅幬锏膽?yīng)用雖能有效降低死亡率并減少復(fù)發(fā)，但仍需預(yù)防或治療IS后血管性認(rèn)知功能損害。有研究發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中患者在使用阿司匹林的基礎(chǔ)上加用丁苯酞，能顯著改善其神經(jīng)功能和活動(dòng)能力，可能與丁苯酞可增加患者缺血區(qū)腦血流量與缺血區(qū)開放毛細(xì)血管數(shù)、改善缺血區(qū)微循環(huán)和腦缺血后腦能量代謝、縮小梗死面積、改善中樞神經(jīng)功能損傷有關(guān)[21-22]。還有研究發(fā)現(xiàn)，IS患者在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用銀杏內(nèi)酯注射液，能顯著改善腦神經(jīng)功能和生活自理能力[23-24]，其可能與銀杏內(nèi)酯除能抑制血小板聚集外[25-26]，還能促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)和重構(gòu)，以及抑制膠質(zhì)細(xì)胞的異常增殖和活化，從而改善腦神經(jīng)功能有關(guān)[27]。

本研究結(jié)果表明，對(duì)于大動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者，銀杏內(nèi)酯注射液+阿司匹林的方案在降低患者復(fù)發(fā)/死亡率、改善患者卒中后功能恢復(fù)（Rankin評(píng)分）、改善患者日常生活能力（BI評(píng)分）和綜合療效方面與丁苯酞注射液+阿司匹林的方案比較無顯著差異，但改善患者神經(jīng)功能缺損的短期效果（NIHSS評(píng)分）和降低治療成本等方面均顯著優(yōu)于/低于后者。

本研究存在以下局限：（1）本研究最終納入患者162例，參照CLAIR研究[28][GISAA研究計(jì)算樣本量時(shí)，參考了該研究中單抗組與雙抗組（阿司匹林vs.阿司匹林+氯吡格雷）患者的復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)]單抗組與雙抗組患者的復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)，本研究樣本量偏少，導(dǎo)致檢驗(yàn)效能偏低，容易犯Ⅱ型錯(cuò)誤（不拒絕實(shí)際上不成立的假設(shè)，即“存?zhèn)巍保?（2）本研究數(shù)據(jù)來自GISAA臨床研究中的治療亞組，雖兩組患者在人口學(xué)資料等一般情況的基線數(shù)據(jù)方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，但GISAA研究目的并非對(duì)比銀杏內(nèi)酯注射液和丁苯酞注射液的療效與安全性，因此可能存在測(cè)量偏倚。（3）由于腦卒中臨床治療需要，本研究涉及的藥物方案除符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的要求外，并未對(duì)合并用藥情況作嚴(yán)格限制，僅對(duì)兩組合并用藥數(shù)量進(jìn)行對(duì)比以確認(rèn)治療是否均衡。因此，本研究兩種治療方案的療效可能與實(shí)際情況有所出入，治療成本也受合并用藥影響而有所波動(dòng)。（4）收集臨床研究成本信息時(shí)，僅收集患者住院期間總治療費(fèi)用，未收集如檢查費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、床位費(fèi)等單項(xiàng)費(fèi)用明細(xì)，且本研究在進(jìn)行成本分析時(shí)，檢查/化驗(yàn)費(fèi)等參考的是2018年《中國衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒》數(shù)據(jù)，與臨床試驗(yàn)的實(shí)際情況存在一定差異。（5）本研究僅收集大動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者治療14 d的成本信息和隨訪至第28天的健康改善情況，缺少長期隨訪資料，故相關(guān)的長期藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究還有待開展。

綜上，對(duì)于大動(dòng)脈粥樣硬化性IS的治療，銀杏內(nèi)酯+阿司匹林的方案與丁苯酞+阿司匹林方案在改善患者28 d的臨床療效和安全性方面效果相當(dāng)，但前者改善患者神經(jīng)功能缺損的短期效果更優(yōu)，短期經(jīng)濟(jì)性也更佳。本研究結(jié)果可為臨床藥物治療和醫(yī)藥決策提供一定參考，但仍需設(shè)計(jì)并開展更為嚴(yán)格的銀杏內(nèi)酯注射液對(duì)比丁苯酞注射液療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或真實(shí)世界研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] AHO K，HARMSEN P，HATANO S，et al. Cerebrovascular disease in the community：results of a WHO collaborative study[J]. Bull World Health Organ，1980，58（1）：113-130.

[ 2 ] 王隴德，劉建民，楊弋，等.《中國腦卒中防治報(bào)告2017》概要[J].中國腦血管病雜志，2018，15（11）：611-617.

[ 3 ] 張方，謝敬敏.腦卒中經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)研究進(jìn)展[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2010（2）：26-36.

[ 4 ] ZHOU M，WANG H，ZHU J，et al. Cause-specific mortality for 240 cases in China during 1990-2013：a systematic subnational analysis for the global burden of disease study 2013[J]. Lancet，2016，387（10015）：251-272.

[ 5 ] WANG WZ，JIANG B，SUN HX，et al. prevalence，incidence and mortality of stroke in China：results from a nationwide population-based survey of 480 687 adults[J]. Circulation，2017，135（8）：759-771.

[ 6 ] 陳明友.急性腦梗死患者血清胱抑素C、同型半胱氨酸及血脂水平的變化[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（3）：181-182.

[ 7 ] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2018，51（9）：666-682.

[ 8 ] 高長玉，吳成翰，趙建國，等.中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南2017[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，38（2）：136- 144.

[ 9 ] 廖祥明，肖小六，鐘振洲，等.銀杏內(nèi)酯注射液對(duì)急性缺血性腦卒中的臨床療效及其神經(jīng)功能保護(hù)作用[J].中成藥，2018，40（12）：2815-2817.

[10] DONG Q. Ginkgolide in ischemic stroke patients with lar- ge artery atherosclerosis（GISAA）：a randomized，double-blinded，multicenter，placebo-controlled study [J]. Br Heart J，2019，2（1）：119-124.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2010，4（2）：50-59.

[12] WANG YJ，WANG YL，ZHAO XQ，et al. clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2013，369（1）：11-19.

[13] BHATT LK，ADDEPALLI V. Potentiation of aspirin-induced cerebroprotection by minocycline：a therapeutic approach to attenuate exacerbation of transient focal cerebral ischaemia[J]. Diab Vasc Dis Res，2012，9（1）：25-34.

[14] WARDLAW JM，SANDERCOCK PA，WARLOW CP，et al. Trials of thrombolysis in acute ischemic stroke：does the choice of primary outcome measure really matter？ [J]. Stroke，2000，31（5）：1133-1135.

[15] YAGHI S，WILLEY JZ，ANDREWS H，et al. The itemized NIHSS scores are associated with discharge disposition in patients with minor stroke[J]. Neurohospitalist，2016，6（3）：102-106.

[16] 全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議委員會(huì).腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：1995[J].中華神經(jīng)科雜志，1996（6）：62-64.

[17] 劉國恩.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南及導(dǎo)讀[M]. 2015年版.北京：科學(xué)出版社，2015：94-101、161-166.

[18] 國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).中國衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2018：115.

[19] 江啟蓉，黃毅嵐，薛莉. 2種用藥方案治療心絞痛的最小成本分析[J].中國藥房，2009，20（2）：93-94.

[20] 王炎強(qiáng)，孫紹洋，張炳俊，等.大動(dòng)脈粥樣硬化性首發(fā)急性缺血性卒中的危險(xiǎn)因素與分布特點(diǎn)[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2016，42（4）：222-227.

[21] 賀莉花，馬寶情.丁苯酞軟膠囊聯(lián)合阿司匹林應(yīng)用于急性腦梗塞治療中的效果[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2018，3（21）：30-31.

[22] 譚亮.阿司匹林聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的臨床療效評(píng)價(jià)[J].中國醫(yī)藥指南，2018，16（30）：40.

[23] 雷建明，鐘雪華，華國操，等.銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合阿司匹林治療缺血性腦卒中的臨床觀察[J].廣東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，35（3）：234-236.

[24] 楊彩平，柴利卓，韓杰，等.銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷三聯(lián)法治療腦梗死急性期療效觀察[J].河北中醫(yī)，2018，40（3）：383-386.

[25] 徐露，黃彥.百裕銀杏內(nèi)酯注射液抑制家兔血小板聚集作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中醫(yī)急癥，2014，23（4）：638-639、643.

[26] 廖杰，段秋華.銀杏內(nèi)酯B：來自古老植物的血小板活化因子拮抗劑[J].大學(xué)化學(xué)，2010，25（S1）：114-117.

[27] 李淑琴，朱嘉寶，武宇洲.銀杏葉提取物防治心腦血管疾病的研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志，2016，25（1）：76-81.

[28] WONG KS，CHEN C，F(xiàn)U J，et al. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis（CLAIR study）：a randomised，open-label，blinded-endpoint trial[J]. Lancet Neurol，2010，9（5）：489-497.

（收稿日期：2020-03-22 修回日期：2020-08-08）

（編輯：孫 冰）