秦勇?黃圣杰?王金龍?田梓佑?徐靜波

【摘要】急性肝衰竭（ALF）進展迅速，病死率高，目前尚無確定性治療方法。ALF表現(xiàn)為肝功能失調(diào)、凝血障礙、肝性腦病等，可迅速發(fā)生多器官功能衰竭。近年來，ALF在早期識別與評估、重癥加強治療、人工肝以及急診肝移植等方面取得了一定進展，患者的生存率也有所提高。該文對ALF近年的診治進展進行了綜述。

【關(guān)鍵詞】急性肝衰竭;預測;加強治療;肝移植

Research progress on diagnosis and treatment of acute liver failure Qin Yong， Huang Shengjie， Wang Jinlong， Tian Ziyou， Xu Jingbo. Department of Emergency， Fuling Central Hospital of Chongqing， Chongqing 408000， China

Corresponding author， Wang Jinlong， E-mail： baloon9@ sina. com

【Abstract】Acute liver failure （ALF） progresses rapidly and yields high mortality rate. At present， no definitive treatment is available for ALF. The clinical manifestations of ALF include hepatic dysfunction， coagulopathy and encephalopathy etc.， which can rapidly cause multiple organ failure. During recent years， certain progress has been made in the early diagnosis and evaluation， intensive care treatment， artificial liver and emergent liver transplantation for ALF. The survival rate of patients with ALF has been significantly improved. In this article， research progresses on the diagnosis and treatment of ALF were reviewed.

【Key words】Acute liver failure;Prediction;Intensive care treatment;Liver transplantation

病毒性肝炎是我國主要的傳染病之一，2004至2012年我國病毒性肝炎占總傳染病數(shù)的24%。雖然近年來其發(fā)病率和病死率有所下降，但仍是我國衛(wèi)生防治的主要難題之一[1]。急性肝衰竭（ALF）是在出現(xiàn)肝臟疾病的最初征兆后迅速出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，這表明肝臟已經(jīng)遭受了嚴重的損害，其并發(fā)癥是肝性腦病和蛋白質(zhì)合成受損。2018年《肝衰竭診治指南》將肝衰竭分為：①ALF，急性起病，無基礎(chǔ)肝病史，2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病;②亞急性肝衰竭，起病較急，無基礎(chǔ)肝病史，2 ～ 26周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn);③慢加急性（亞急性）肝衰竭，在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)出現(xiàn)急性肝功能失代償和肝衰竭的臨床表現(xiàn);④慢性肝衰竭，在肝硬化基礎(chǔ)上，緩慢出現(xiàn)肝功能進行性減退導致的以反復腹水和（或）肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償[2]。肝衰竭的疾病發(fā)展速度和患者本身合并的基礎(chǔ)疾病均為嚴重影響患者預后的重要因素。美國每年發(fā)生ALF近2000例，我國尚無確切統(tǒng)計數(shù)據(jù)。ALF病因有藥物損傷、肝炎病毒感染、自身免疫和肝臟低灌注等，還有約20%患者無明確病因[1]。ALF多發(fā)生于中青年患者，病死率可達80%以上，病情兇險，救治困難。因為ALF較為少見，缺乏大樣本循證醫(yī)學依據(jù)，也很難進行深入研究，目前尚未有規(guī)范的重癥加強治療方案。近年來，隨著重癥醫(yī)學水平的提高和急診肝移植技術(shù)的開展，ALF病死率有所下降，其中接受急診肝移植的ALF患者短期生存率可以達到65%以上[3]。

一、定 義

美國肝病研究協(xié)會（AASLD）最初于2002年提出了ALF的定義。此后于2011年根據(jù)新的循證醫(yī)學依據(jù)對指南進行了修改，但是其定義變化不大。我國于2005年根據(jù)AASLD的指南參考國情制訂出了相關(guān)指南，并提出了類似定義，此后分別于2012年和2018年進行了修訂，但是ALF定義方面基本上沒有大的變化[2]。

根據(jù)AASLD的定義，ALF是肝功能的快速下降，其特征是在先前沒有肝病跡象的患者中出現(xiàn)黃疸和肝性腦病[3]。我國相關(guān)指南中，肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[2]。

二、病因及發(fā)病機制

1. 病 因

ALF的病因很多。在美國和大部分發(fā)達國家，ALF的最常見原因是藥物引起的肝損傷，可導致ALF的藥物包括抗生素、抗癲癇藥、抗結(jié)核藥、NSAID以及部分草藥。在我國，病毒性肝炎是ALF的主要原因[4]。其中引起ALF的病毒包括甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒，人巨細胞病毒，EB病毒，單純皰疹病毒，水痘帶狀皰疹病毒。重視疫苗接種和改進的公共衛(wèi)生措施已降低了傳染性肝炎的發(fā)病率[5]。

2. 發(fā)病機制

ALF的病因不一，然而其導致肝衰竭的機制卻存在類似之處，即肝臟損害導致肝細胞損傷或者死亡，其細胞死亡機制包括壞死、凋亡，壞死和凋亡可以同時存在，這可能是ALF的主要發(fā)病機制[2]。既往研究集中于內(nèi)毒素血癥及炎癥介質(zhì)，目前尚未得出有價值的共識，越來越多的研究提出“以免疫炎癥損傷為核心的二次打擊學說”，即在病毒、病原體、毒性因子等對肝細胞直接損傷的基礎(chǔ)上，通過腸源性內(nèi)毒素介導的“內(nèi)毒素→免疫機制→細胞因子風暴”，產(chǎn)生過度、持久的免疫炎癥反應，進而對肝臟造成“二次打擊”，最終導致了肝衰竭[6]。其主要的病理生理表現(xiàn)為發(fā)病早期谷胱甘肽減少，導致細胞氧化性損傷，以及細胞結(jié)合和解毒能力的下降。因為肝干細胞主要集中于肝門部，當這些部位受到損害時，將會嚴重影響肝細胞的再生。有研究表明，與其他部位相比，肝小葉的中央?yún)^(qū)更容易受到缺血性損害的影響。肝臟中央部位與肝門部的代謝狀態(tài)不同可能是導致其毒性反應的位置及嚴重程度不同的原因。

三、疾病評估

ALF進展迅速，病情兇險，因此及時準確地對患者進行評估就成為了治療的關(guān)鍵之一。從最初60年代Child和Turcote提出的Child-Turcote分級標準（后經(jīng)Pugh修訂為Child-Pugh分級標準），到后來廣泛運用的KCH及終末期肝病模型（MELD）標準、2012年提出的美國ALF研究組（ALFSG）標準、日本的新評分系統(tǒng)、印度的ALF早期動態(tài)模型（ALFED）標準，國際醫(yī)學界對此進行了長期的研究以及驗證。隨著對ALF的不斷認識，歐洲肝病學會（EASL） 于2017年發(fā)布了 《急性（暴發(fā)性）肝衰竭治療實踐指南》;美國胃腸病學協(xié)會（AGA）發(fā)布了《急性肝衰竭的診斷和管理》，均對ALF的疾病評估提供了意見[3， 7]。我國的《肝衰竭診治指南（2018版）》進一步為肝衰竭的疾病評估提供了細化的指導[2]。

1. Child-Pugh分級標準

歷程半個多世紀，經(jīng)歷多次修改，目前Child-Pugh分級標準已經(jīng)是臨床評估肝硬化患者肝功能儲備、手術(shù)風險及預后方面的最主要評價指標。但是Child-Pugh分級標準運用于ALF也存在缺陷：針對腹水的主觀評價容易造成偏倚，且客觀指標如白蛋白等并不能反映急性期病情變化，而且指標是靜態(tài)的，缺乏動態(tài)的監(jiān)測。目前很少將該標準用于ALF。

2. KCH標準

KCH標準于1989年主要根據(jù)藥物導致的肝衰竭所制定。該標準將ALF分為非乙酰氨基酚和乙酰氨基酚藥物性ALF，對于ALF有一定的預測價值，經(jīng)過了較多的臨床驗證[8]。KCH標準考慮了病因?qū)︻A后的影響因素，特別針對乙酰氨基酚用藥所致的ALF具有良好的診斷價值，但是其靈敏度偏低，可能導致部分患者失去肝移植機會[9]。

3. MELD標準

MELD標準是2001年美國學者Molinchoc和Kamath創(chuàng)立的用于判斷晚期肝功能預后的新模式，它由血清肌酐、膽紅素、國際標準化比值（INR）和肝硬化病因這4項基本要素組成。此后的數(shù)年取得了較為廣泛的認可，且有學者對其進行了各種改良，其改良后的預測效果較原標準有所提高[8-10]。

4. 其他標準

鑒于新的循證醫(yī)學依據(jù)及基礎(chǔ)研究的進展，近期分別有了新的預測標準，如美國ALF研究小組提出的ALFSG標準、日本學者Takafumi和Naiki等提出的基于統(tǒng)計分析的新評分系統(tǒng)、印度Ramesh等提出的ALFED標準[8， 11-12]。這些均尚待進一步的臨床驗證。

四、疾病特征及嚴重并發(fā)癥

ALF起病急，進展快，常因肝功能迅速衰竭導致一系列嚴重并發(fā)癥，從而危及患者生命，因此患者往往需入住ICU，由有經(jīng)驗的重癥醫(yī)護人員進行管理。ALF危及生命的嚴重并發(fā)癥通常表現(xiàn)在以下幾個方面[11]。

1. 肝性腦病與顱內(nèi)高壓

肝性腦病是ALF的主要臨床特征，其后果的嚴重程度與繼發(fā)腦水腫及顱內(nèi)高壓有關(guān)。肝性腦病與高血氨癥可以導致腦細胞水腫，從而引起顱內(nèi)高壓，如果不及時治療可能很快發(fā)展為腦疝并致患者死亡[13]。

2. 感 染

因為肝功能迅速惡化及MODS導致的免疫低下，重癥監(jiān)護治療所使用的各種有創(chuàng)監(jiān)測手段導致的解剖屏障破壞，以及腸源性細菌移位等多重因素的作用，ALF并發(fā)感染的可能性很高，一旦感染發(fā)生則可能迅速加重為重癥感染甚至感染性休克，進一步加重患者病情，成為惡性循環(huán)[3，14]。

3. 凝血障礙及出血

幾乎所有的凝血因子都在肝臟合成，因此在ALF時，或多或少都存在凝血功能障礙。嚴重凝血功能障礙會使得患者自發(fā)性出血的機會增加，如消化道出血，腦出血等，同時也會增加有創(chuàng)操作的出血風險[14]。

4. 休克及腎衰竭

ALF所導致的休克因素多變甚至混雜，如出血及體液丟失可能導致低血容量性休克，腦病可能導致神經(jīng)源性休克，感染可能導致分布性休克。肝腎綜合征是腎衰竭的主要原因，然而休克造成的腎臟低灌注、膿毒癥造成的腎損傷也是腎衰竭的重要原因[3， 14]。

5. 代謝紊亂

高分解代謝及營養(yǎng)障礙將會導致嚴重的負氮平衡，應急性高血糖是重癥患者死亡的獨立危險因素，電解質(zhì)紊亂也是病程中隨時可能發(fā)生的并發(fā)癥。

五、治療方案

ALF疾病進展迅速，累及全身多個器官和系統(tǒng)，病情復雜多變，因此及時動態(tài)評估和干預非常重要，針對這一狀況就常見問題與其評估治療方案列舉如下，見表1[11]。

1.針對不同病因的特異治療

藥物中毒所導致的ALF需要及時停藥并促進藥物排除，及時使用N-乙酰半胱氨酸治療，推薦靜脈用藥，因為口服藥物很有可能因吸收障礙影響治療效果，但是靜脈用藥可能出現(xiàn)過敏反應及心律失常，對出現(xiàn)并發(fā)癥者可給予停藥處理或者抗組胺藥物治療[3]。毒菌中毒引起的ALF，在有效促進毒物排除的基礎(chǔ)上，可早期給予利肝靈及大劑量的青霉素治療[14]。

與HBV相關(guān)的ALF應首先進行抗病毒藥物干預，經(jīng)過系統(tǒng)治療可以降低病毒載量。甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎病毒（HEV）導致的ALF可通過對機體增強免疫調(diào)節(jié)和支持等對癥處理進行干預[15]。對已明確由皰疹病毒導致的ALF患者，應給予加強抗病毒治療以減少移植后復發(fā)。

兒童代謝性肝病常見酪氨酸血癥、半乳糖血癥及線粒體功能失調(diào)，其缺乏有效針對性治療，往往需要肝臟移植手術(shù)。肝豆狀核變性是成人銅代謝障礙導致的代謝性肝病，采用降低血銅水平的治療可能有效，但是大多需要肝臟移植手術(shù)[16]。

肝靜脈急性梗阻或者布加綜合征通常需要通過肝內(nèi)門體分流術(shù)進行緊急減壓以減少肝臟充血造成的一系列損傷。如果術(shù)后肝衰竭不能有效糾正則需要進行緊急肝移植手術(shù)。值得注意的是布加綜合征經(jīng)常伴有血液的高凝狀態(tài)[17]。

妊娠合并急性脂肪肝目前發(fā)病機制尚不明確，其所致ALF病情極為兇險，及時終止妊娠為目前有效治療方法[18]。缺血性肝炎過去常稱為休克肝，常繼發(fā)于低血壓休克，可導致中央分層損傷。因為在休克對機體造成嚴重打擊的基礎(chǔ)上發(fā)生，這種病理生理狀態(tài)往往很難逆轉(zhuǎn)。

2. 針對腦水腫及顱內(nèi)高壓的治療

ALF患者幾乎都伴有腦水腫及不同程度的顱內(nèi)高壓癥狀，這是導致患者死亡的主要原因之一。對于顱內(nèi)高壓患者的及時監(jiān)測和治療，是一項充滿挑戰(zhàn)性的工作，因為如果不能得到及時的治療，這部分患者的病死率將超過90%[15， 19]。

有創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測（ICP）可以客觀反映顱內(nèi)壓的變化。但是操作造成出血的機會較大（約10% ～ 20%），雖然大多出血較少，不會造成嚴重后果，但是鑒于患者大多合并有凝血功能障礙，還是應給予重視。新鮮冰凍血漿可以補充大多數(shù)凝血因子，從而有效改善凝血功能，縮短INR，控制顱內(nèi)出血進一步發(fā)展[20]。無創(chuàng)的經(jīng)顱多普勒超聲檢查可以了解腦組織腫脹及供血狀態(tài)，有一定輔助價值。

甘露醇是被普遍認可的脫水降顱壓藥物，推薦在除腎衰竭患者外的ALF患者常規(guī)使用。高滲鹽水不會加重腎損害，可在患者腎功能不全情況下使用。亞低溫治療是控制高顱壓的重要治療手段，其作用機制可能是降低腦代謝及增加腦血流量，目標體溫推薦在32 ～ 34℃[17]。但是該治療要求較高，應嚴格遵循治療規(guī)范，建議在重癥單元給予規(guī)范鎮(zhèn)靜的情況下使用，同時需要密切預防心律失常、感染、高血糖等并發(fā)癥。其他控制顱內(nèi)壓升高的方法還有鎮(zhèn)靜、肌松治療，如巴比妥類、異丙酚等藥物的使用也取得了一定的療效。

3. 肝臟支持設(shè)備（人工肝）及肝臟移植手術(shù)

人工肝應用于臨床尚不普遍，也沒有像腎臟替代和呼吸替代那樣取得共識，目前沒有多中心的、隨機研究支持使用人工肝可以改善ALF患者預后，但是人工肝可以清除血漿毒性物質(zhì)，改善臨床癥狀。常用的人工肝有分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）和血漿分離及吸附系統(tǒng)（SEPAD）[21-24]。MARS已經(jīng)較多用于肝豆狀核變性導致的ALF，可以通過降低血銅水平穩(wěn)定患者病情，有助患者等待肝移植[21， 25]。

六、預 后

采用可靠的評估模型早期評估患者預后，并確認患者是否進入肝移植等待序列是非常關(guān)鍵的。經(jīng)過積極常規(guī)治療效果仍欠佳的患者應及時進行肝移植手術(shù)。目前肝移植的方式分為3類：尸體供肝移植、活體供肝移植及輔助性肝臟移植手術(shù)。在兒童患者中活體肝移植已經(jīng)取得共識，但是成人患者中的應用還存在爭議[26-28]。爭議的焦點在于是否存在充足的肝源供給及短期內(nèi)對于供體配型的評估。輔助性的肝移植理論上是完善的，可以避免異體肝移植的免疫抑制治療，但是目前尚存在較多的技術(shù)難題。另外ALF肝移植的成功率低于慢性肝病患者，同時ALF的病情進展較快也使部分ALF的患者失去了肝移植治療的機會[29]。

七、結(jié) 語

綜上所述，ALF進展快、病死率高且病因復雜，目前療效尚有待提高。早期識別、早期評估、早期治療非常重要，特別是藥物過量、中毒等情況需要早期清除毒物，及時進入ICU治療可以早期開展多器官功能評估和支持。應使用評估系統(tǒng)評估ALF患者預后，及時篩選患者進入肝移植序列，進行急診肝移植治療。肝臟支持系統(tǒng)需要進一步提高其工藝水平，提高肝臟替代的能力并降低其并發(fā)癥，以延長患者等待肝移植的時間。肝臟移植手術(shù)需要大力發(fā)展自身輔助性肝移植，這樣可使患者不受肝源短缺影響并免除術(shù)后的免疫抑制治療。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-06-29）

（本文編輯：林燕薇）