李文娟?黃祥奇?周宇麒

【摘要】成人斯蒂爾?。ˋOSD）是一種累及多系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性診斷指標(biāo)的臨床綜合征，極易被誤診或漏診。其病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，有較多學(xué)者認(rèn)為與感染、遺傳和免疫異常有關(guān)，近年來(lái)認(rèn)為AOSD屬于“自身炎癥反應(yīng)綜合征”。目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)推薦應(yīng)用較多的是日本Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)。AOSD治療上以NSAID和（或）糖皮質(zhì)激素及改善病情抗風(fēng)濕藥為主，生物制劑也有一定效果。該文報(bào)道1例重癥AOSD患者，以反復(fù)發(fā)熱為首發(fā)癥狀，積極抗感染治療無(wú)效，病情逐漸進(jìn)展，后出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀、水腫、休克、心力衰竭、急性呼吸窘迫、肺部感染、嚴(yán)重貧血等表現(xiàn)，最后臨床確診，經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素及改善病情抗風(fēng)濕藥、升壓、抗心力衰竭、抗感染、連續(xù)腎臟替代療法、呼吸機(jī)輔助呼吸及相關(guān)對(duì)癥支持處理后病情好轉(zhuǎn)出院，隨訪1年余患者健康存活。該例提示，應(yīng)提高對(duì)重癥AOSD患者的認(rèn)識(shí)，減少誤診或漏診，提高診治致命性AOSD的能力。

【關(guān)鍵詞】成人斯蒂爾病，重癥;改善病情抗風(fēng)濕藥;糖皮質(zhì)激素

Severe adult-onset Stills disease： a case report Li Wenjuan， Huang Xiangqi， Zhou Yuqi. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine， the Third Affiliated Hospitalof Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Zhou Yuqi， E-mail： zzyyqqcj7605@ 163. com

【Abstract】Adult-onset Stills disease （AOSD） is a clinical syndrome involving complex and diverse clinical manifestations of multiple systems and lacks of specific diagnostic indicators， which can be easily misdiagnosed. The etiology and pathogenesis of AOSD are still unclear. Many scholars believe that AOSD is related to infection， heredity and immune abnormality. In recent years， AOSD has been considered as an autoimmune inflammatory response syndrome. Currently， there is no unified diagnostic standard， and the Yamaguchi standard is recommended to be applied in China. Non-steroidal anti-inflammatory drug （NSAID） and/or glucocorticoids and even disease-modifying anti-rheumatic drugs （DMARD） are mainly utilized to treat AOSD. Biological agents can yield certain efficacy. In this article， we reported one case of severe AOSD presenting with recurrent fever as initial symptoms， who was untreated after antibiotic therapy and developed progressive symptoms， such as joint symptoms， edema， shock， heart failure， acute respiratory distress syndrome， pulmonary infection and severe anemia. Eventually， the clinical diagnosis was confirmed. Through corticosteroids and anti-rheumatic medicine/DMARDs， blood pressure treatment， heart failure management， anti-infection， CRRT， assisted ventilation and other supportive treatment， the patient was discharged and remained physically stable and healthy during follow-up for more than a year. This case prompts that we should deepen the understanding of severe AOSD， reduce the risk of misdiagnosis or missing diagnosis， and improve the diagnosis and treatment of this fatal condition.

【Key words】Adult-onset Stills disease， severe;Disease-modifying anti-rheumatic drugs;

Corticosteroids

四、診治經(jīng)過(guò)

患者入我院后未再發(fā)熱，入院后繼續(xù)予甲潑尼龍口服24 mg/d、去甲腎上腺素升壓、蛋白擴(kuò)容、護(hù)肝、護(hù)胃、鼻導(dǎo)管吸氧等對(duì)癥支持治療。入院第3日08：00查血常規(guī)：血紅蛋白 68 g/L，紅細(xì)胞 2.75×1012/L，白細(xì)胞7.76×109/L，中性粒細(xì)胞0.735，血小板 159×109/L，予輸注同型紅細(xì)胞2 U，21：30患者開(kāi)始出現(xiàn)咳嗽，經(jīng)皮血氧飽和度（SpO2）逐漸下降至0.88，查動(dòng)脈血?dú)猓簆H 7.46，PaO2 47 mm Hg，PaCO2 34 mmHg，剩余堿 0.5 mmol/L，HCO3- 24.2 mmol/L，乳酸 8.1 mmol/L，予加用面罩吸氧后SpO2可維持在0.90以上。入院第4日02：08患者咳嗽加劇，咳出少量粉紅色分泌物，伴有呼吸困難及胸悶不適，查氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）7300 ng/L，動(dòng)脈血?dú)猓簆H 7.12，PaO2 39 mm Hg，PaCO2 72 mm Hg，剩余堿-6.3 mmol/L，HCO3- 23.4 mmol/L，乳酸 10.2 mmol/L。血常規(guī)：白細(xì)胞 12.85×109/L，中性粒細(xì)胞0.731，紅細(xì)胞2.79×1012/L，血小板186×109/L，血紅蛋白73 g/L。心電圖較入院時(shí)未見(jiàn)明顯變化，心梗3項(xiàng)未見(jiàn)異常。床旁X線胸片示雙中下肺野有斑片狀稍高密度影，邊緣模糊，見(jiàn)圖1A?？紤]為急性左側(cè)心力衰竭、ARDS及混合性失代償期酸中毒，立即行床旁氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣及股靜脈置管行床旁連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）、強(qiáng)心、抗心力衰竭、改善心肌代謝、營(yíng)養(yǎng)心肌、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等治療。入院第4日上午實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果回報(bào)抗心磷脂抗體 15.9 RU/ml。T-SPOT：A抗原 23個(gè)，B抗原14個(gè)。風(fēng)濕2項(xiàng)、抗可溶性抗原（ENA）譜、SLE 3項(xiàng)、血管炎4項(xiàng)、抗磷脂抗體綜合征3項(xiàng)、PPD試驗(yàn)、肥達(dá)+外-斐試驗(yàn)、全血找瘧原蟲(chóng)、肝吸蟲(chóng)計(jì)數(shù)、糞便找阿米巴滋養(yǎng)體及瘧原蟲(chóng)、EB病毒（EBV）+巨細(xì)胞病毒（CMV）DNA測(cè)定、G6PD +地中海貧血、溶血性貧血、維生素B12及葉酸測(cè)定、3點(diǎn)血漿皮質(zhì)醇測(cè)定均未見(jiàn)異常。床旁雙側(cè)頸部、腋窩及腹股溝淋巴結(jié)彩超未見(jiàn)異常血供及腫瘤傾向。骨髓細(xì)胞學(xué)形態(tài)：增生性貧血伴反應(yīng)性組織細(xì)胞增多骨髓象 [G/E = 3.85/1，鐵染色外鐵（+）]。骨髓活檢：符合增生活躍骨髓象，見(jiàn)圖2?？紤]為AOSD合并休克、心力衰竭、ARD、中-重度貧血、混合性失代償期酸中毒;予甲潑尼龍160 mg/d，連用3 d。入院第7日激素開(kāi)始減量至100 mg，復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白77 g/L，紅細(xì)胞 2.04×1012/L，白細(xì)胞 12.01×109/L，中性粒細(xì)胞 0.808，血小板 131×109/L。床旁X線胸片：雙中下肺野斑片狀稍高密度影較前吸收，見(jiàn)圖1B，考慮患者存在肺部感染，予抗感染（卡泊芬凈+美羅培南）治療。入院后第9日患者血壓、血氧穩(wěn)定、乳酸降至正常范圍、肝功能恢復(fù)正常、肺部滲出基本吸收，見(jiàn)圖1C，停用去甲腎上腺素、護(hù)肝藥、床邊CRRT及呼吸機(jī)治療，并改用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療。入院后第10日，甲潑尼龍劑量減至80 mg/d，并加用嗎替麥考酚酯0.5 g每日2次治療。入院后第11日復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒百分比恢復(fù)至正常范圍，甲潑尼龍減量至60 mg/d，嗎替麥考酚酯劑量增至0.75 g每日2次，加用羥氯喹200 mg每日2次治療，降級(jí)用頭孢硫脒抗感染，入院后第16日查正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）：全身未見(jiàn)實(shí)質(zhì)性惡性腫瘤影響改變;脾大，氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝彌漫性輕度增高，提示脾功能亢進(jìn);全身骨髓FDG代謝彌漫性輕度增高;甲狀腺左側(cè)葉結(jié)節(jié)影，代謝未見(jiàn)增高，考慮為良性病變，腺瘤待排;雙側(cè)蝶竇、篩竇及上頜竇炎癥。心臟彩超示心包微量積液，其余未見(jiàn)異常。提示腫大的淋巴結(jié)及肝臟經(jīng)治療后恢復(fù)正常、心功能恢復(fù)正常，表明治療有效果，甲潑尼龍繼續(xù)減量至40 mg/d，維持1周未見(jiàn)病情復(fù)發(fā)，期間多次查血常規(guī)，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞、血小板均正常，血紅蛋白逐漸升高至105 g/L，血清鐵蛋白降至343 μg/L。入院后第24日，患者改口服甲潑尼龍32 mg/d，帶藥出院治療，隨后定期在我院門(mén)診隨訪，激素繼續(xù)緩慢減量至口服8 mg/d甲潑尼龍及改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）維持治療。隨訪1年余，患者病情未再?gòu)?fù)發(fā)，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能及血清鐵蛋白均正常。

討論

AOSD是一種病因和發(fā)病機(jī)制不明的炎癥性多系統(tǒng)疾病，多認(rèn)為與感染、遺傳和免疫異常有關(guān)，但這并不能完全解釋該病[1-2]。近年觀點(diǎn)認(rèn)為，AOSD屬于“自身炎癥反應(yīng)綜合征”，與自身炎癥反應(yīng)綜合征存在類(lèi)似發(fā)病機(jī)制可能[1， 3]。自身炎癥反應(yīng)綜合征以發(fā)熱為主要臨床特征，可累及全身多個(gè)器官，白細(xì)胞、ESR、CRP、血清鐵蛋白等指標(biāo)增高，NSAID、激素治療有效[4]。

本例患者臨床表現(xiàn)以反復(fù)發(fā)熱為主要癥狀，后逐漸累及血液系統(tǒng)（貧血、血小板降低）、結(jié)締組織（膝關(guān)節(jié)腫痛）、胸腹部多個(gè)器官（肝、脾、心臟、肺臟）?；颊叩募韧?、個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。實(shí)驗(yàn)室檢查提示白細(xì)胞、ESR、CRP、血清鐵蛋白指標(biāo)增高，亦未檢測(cè)到病原體或異常滴度的自身抗體或T淋巴細(xì)胞比例失調(diào)，抗感染治療好轉(zhuǎn)后易復(fù)發(fā)或無(wú)效，經(jīng)過(guò)激素治療后癥狀及異常指標(biāo)有回落。該患者癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及有效藥物與自身炎癥反應(yīng)綜合征極為相似，故考慮AOSD與自身炎癥反應(yīng)綜合征存在類(lèi)似發(fā)病機(jī)制可能。

AOSD尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，迄今國(guó)際上也提出多套不同診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前常用的主要有4種診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。王臻等[6]通過(guò)對(duì)4種診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床比較分析，結(jié)果顯示日本Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度、準(zhǔn)確度最高且具有良好特異度，推薦用于臨床診斷。目前我國(guó)對(duì)AOSD診斷應(yīng)用較多的也是日本Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)：①主要條件為發(fā)熱（持續(xù)1周以上體溫≥39℃）、關(guān)節(jié)痛（持續(xù)2周以上）、白細(xì)胞≥15×109/L（包括中性粒細(xì)胞≥0.80）、典型皮疹;②次要條件為咽痛、淋巴結(jié)和（或）脾大、肝功能異常、抗核抗體和RF陰性[7]。滿足上述至少5項(xiàng)條件，其中至少含2項(xiàng)主要條件，并須排除感染性疾病、惡性腫瘤、其他風(fēng)濕性疾病方可診斷。另外，國(guó)外研究提示血清鐵蛋白升高對(duì)AOSD診斷有著重大意義，且升高程度與疾病活動(dòng)性相關(guān)[8]。有研究提出符合日本Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)且血清鐵蛋白≥1250 μg/L，對(duì)診斷AOSD具有更高的特異度[9]。

本例特征：①青年女性，慢性病程急性起病，以發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛、白細(xì)胞增多為主要表現(xiàn)，反復(fù)抗感染治療無(wú)效;②反復(fù)發(fā)熱1年余，體溫≥39℃;③雙膝關(guān)節(jié)腫痛1月余;④淋巴結(jié)和脾臟腫大;⑤肝臟腫大及肝功能異常;⑥抗核抗體和RF陰性，血清鐵蛋白>1650 μg/L;⑦排除感染性疾病、惡性腫瘤、其他風(fēng)濕性疾病;⑧后期累及心臟、肺及血液系統(tǒng)，出現(xiàn)休克、心力衰竭、ARDS、肺部感染、中-重度貧血及混合性失代償期酸中毒多種嚴(yán)重并發(fā)癥。該患者外院血常規(guī)結(jié)果及轉(zhuǎn)至我院后多次查血常規(guī)未見(jiàn)白細(xì)胞≥15×109/L，考慮與患者資料不全及多次轉(zhuǎn)診反復(fù)用藥尤其是使用激素有關(guān)，雖然患者無(wú)皮疹和咽痛，但根據(jù)現(xiàn)有診斷條件已符合日本Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)，可診斷為AOSD。

AOSD目前仍是一個(gè)排他性診斷，需要與臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疾病相鑒別，常見(jiàn)的主要有感染性疾病、惡性腫瘤及風(fēng)濕免疫性疾病三大類(lèi)疾病。此外，AOSD還需注意與嗜血細(xì)胞綜合征（HPS）/巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）鑒別，AOSD與HPS/MAS臨床表現(xiàn)有很多重疊之處且AOSD本身又可繼發(fā)HPS/MAS，給鑒別診斷帶來(lái)一定困難。早期診斷可以減少疾病進(jìn)一步加重的可能，根據(jù)HPS/MAS的診斷，AOSD繼發(fā)MAS的早期特征在于MAS多伴全血細(xì)胞減少并常伴低纖維蛋白原血癥、高甘油三酯血癥[8， 10]。AOSD繼發(fā)HPS/MAS的發(fā)病率高達(dá)12%，且可繼發(fā)于AOSD的任何病程，因此AOSD患者在病程中出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，且合并低纖維蛋白原血癥、高甘油三酯血癥時(shí)，須考慮到繼發(fā)HPS/MAS的可能，及時(shí)完善相關(guān)檢查，盡早明確診斷。

目前AOSD尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，臨床治療藥物有NSAID、激素、DMARD及生物制劑[1-2]。NSAID為AOSD初始治療藥物，用于病情輕微患者或與其他藥物合用。激素是主要治療藥物，絕大多數(shù)患者需要使用激素，對(duì)單用NSAID無(wú)效或癥狀控制欠佳者可加用潑尼松0.5 ～ 1.0 mg/（kg·d），待癥狀控制、病情穩(wěn)定后可遞減劑量，然后以最小有效劑量維持;病情嚴(yán)重者如頑固性發(fā)熱、重要臟器損害、嚴(yán)重血管炎、ESR極快、常規(guī)NSAID聯(lián)合治療半年以上效果差，常需用大劑量激素[潑尼松≥1.0 mg/（kg·d）]，也可用甲潑尼龍沖擊治療，通常500 ～ 1000 mg/d，連用3 d，必要時(shí)1 ～ 3周后可重復(fù)使用，間隔期和沖擊后繼續(xù)口服潑尼松。DMARD是維持治療藥物，常首選甲氨蝶呤，在激素仍不能控制發(fā)熱或激素減量即復(fù)發(fā)者或關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)明顯者，應(yīng)盡早加用此類(lèi)藥物加強(qiáng)控制病情或在病情控制平穩(wěn)后加用此類(lèi)藥物，可減少激素用量，減輕激素的不良反應(yīng)。生物制劑是新型治療藥物，主要用于難治、復(fù)發(fā)、重癥和高度活動(dòng)患者。AOSD患者存在不受控制的活化T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的高水平促炎因子，TNF-α抑制劑（如英夫利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗）、IL-1（如阿那白滯素、康納單抗、利納西普）、IL-6抑制劑（托珠單抗）等生物制劑正是針對(duì)此機(jī)制發(fā)揮作用[11]。但是生物制劑費(fèi)用昂貴，大多數(shù)患者難以負(fù)擔(dān)。盡管目前對(duì)AOSD有不少藥物臨床研究報(bào)告，但多數(shù)為病例報(bào)告或小樣本回顧性分析，本病的治療仍然是經(jīng)驗(yàn)性的。未來(lái)仍需要進(jìn)一步研究該疾病的機(jī)制和臨床治療效果，需要前瞻性的臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證。

本例重癥AOSD患者起始單純抗生素治療無(wú)效，病情反復(fù)發(fā)作，激素治療好轉(zhuǎn)后減量過(guò)程中再次復(fù)發(fā)且病情加重，同時(shí)出現(xiàn)呼吸血液多個(gè)系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥，后經(jīng)過(guò)大劑量激素連續(xù)治療后癥狀緩解明顯，受損臟器功能恢復(fù)良好，在激素逐漸減量過(guò)程中及時(shí)加用DMARD維持治療，考慮患者有生育要求、藥物安全性及經(jīng)濟(jì)原因，DMARD予選用羥氯喹及嗎替麥考酚酯。最后患者好轉(zhuǎn)出院，門(mén)診隨訪1年余病情未再?gòu)?fù)發(fā)。

AOSD一般預(yù)后良好，但重癥AOSD患者由于罕見(jiàn)且受合并癥干擾，病情更加復(fù)雜化，給診療造成更大困難[2]。結(jié)合該例患者診療情況，現(xiàn)對(duì)AOSD重癥患者的成功救治經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下：①早期明確診斷、早期治療是關(guān)鍵，這對(duì)于預(yù)防AOSD合并癥的發(fā)生有著非常重大的意義;②早期發(fā)現(xiàn)和盡早積極治療合并癥是基礎(chǔ)，這對(duì)于改善患者預(yù)后有著舉足輕重的地位;③個(gè)體化治療方案的選擇是根本，需全面評(píng)估患者情況，綜合分析治療藥物及其不良反應(yīng)，最大程度降低治療的不良反應(yīng);④本病易復(fù)發(fā)，應(yīng)長(zhǎng)期隨訪，定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，密切觀察病情變化。

綜上所述，對(duì)于不明原因的發(fā)熱伴或不伴關(guān)節(jié)痛、皮疹、咽痛、肝脾及淋巴結(jié)腫大，炎性指標(biāo)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞、血清鐵蛋白升高而抗生素治療無(wú)效者，需警惕AOSD可能，盡早完善相關(guān)檢查，做好鑒別診斷，認(rèn)真綜合分析病情，做到早期診斷和早期治療，避免合并癥發(fā)生;對(duì)于發(fā)生合并癥者需及早發(fā)現(xiàn)及治療合并癥，同時(shí)注意患者全方位管理，以提高重癥患者生存率。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-02-26）

（本文編輯：林燕薇）