何 麗(廣元市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕免疫科，四川 廣元 628017)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)滑膜慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)病變?yōu)樘卣鞯娜硇宰陨砻庖咝约膊。鄠€(gè)不同關(guān)節(jié)于同一時(shí)間發(fā)生炎癥反應(yīng)，引起軟組織疼痛，嚴(yán)重者可致使關(guān)節(jié)畸形及功能喪失，具有難根治、易反復(fù)和病程長(zhǎng)等特點(diǎn)[1-2]。目前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床治療該病多采用甾體藥(糖皮質(zhì)激素)、非甾體藥、生物藥(融合蛋白、單抗)、疾病調(diào)修抗風(fēng)濕藥和中藥天然藥物等。美洛昔康片是非甾體藥物，具有抗炎鎮(zhèn)痛的效果，臨床上多與其他藥物聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[3]。環(huán)孢素作為臨床常用的免疫抑制劑，可用于治療各種自身免疫性疾病，其是由真菌中提取的化合物，可特異性作用于淋巴細(xì)胞，具有強(qiáng)大的免疫抑制作用[4]?；诖耍狙芯渴状温?lián)合應(yīng)用環(huán)孢素、美洛昔康片治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，探討其療效及對(duì)患者血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、血管生成素樣蛋白2(ANGPTL2)水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意，選取2016年5月至2019年1月廣元市第一人民醫(yī)院收治的老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者156例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《內(nèi)科學(xué)》中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)納入研究前4周內(nèi)未接受類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)治療；(3)患者或其家屬均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肺、肝及腎等重要臟器功能障礙者；(2)既往活動(dòng)性消化性潰瘍病史者；(3)伴有惡性腫瘤者；(4)過敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯克盟幬锞哂惺褂媒勺C者；(5)治療依從性不佳，無法配合本研究者。其中男性38例，女性118例；年齡61～78歲，平均(69.43±4.01)歲；病程1～5年，平均(3.04±0.86)年；根據(jù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(disease activity scoreuses 28 joint counts，DAS28)判定病情分期：緩解期(DAS28<2.6分)62例，活動(dòng)期(DAS28≥2.6分)94例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組78例。兩組患者臨床資料(年齡、性別、病程及病情分期等)均衡性較高，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Tab 1 Comparison of clinical data between two groups

1.2 方法

兩組患者均予以碳酸鈣D3、葉酸及胃黏膜保護(hù)劑等對(duì)癥治療。于此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予美洛昔康片(規(guī)格：7.5 mg)治療，1次15 mg，口服，1日1次。研究組患者給予環(huán)孢素軟膠囊聯(lián)合美洛昔康片治療，環(huán)孢素軟膠囊(規(guī)格：10 mg)3 mg/(kg·d)；美洛昔康片的用法、用量同對(duì)照組。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療前、治療6個(gè)月后關(guān)節(jié)晨僵持續(xù)時(shí)間、疼痛程度。以視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)評(píng)估疼痛程度，為0～10分，分值越高，疼痛越嚴(yán)重[6]。(2)臨床療效。(3)治療前、治療6個(gè)月后血清炎癥因子、sICAM-1和ANGPTL2水平。兩組患者均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 ml肘靜脈血，高速離心處理(離心半徑10 cm，3 000 r/min，5 min)，分離血清、血漿，取血清置于EP管內(nèi)，保存于-20 ℃環(huán)境下待檢；以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素10(IL-10)、白細(xì)胞介素17(IL-17)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、sICAM-1及ANGPTL2水平；試劑盒購自美國R&D公司，操作嚴(yán)格遵循試劑盒說明書進(jìn)行。(4)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐、貧血、頭暈及頭痛等。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分、晨僵持續(xù)時(shí)間均處于正常范圍內(nèi)，癥狀消失為顯效；關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分、晨僵持續(xù)時(shí)間改善程度達(dá)到>50%，癥狀明顯改善為有效；關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分、晨僵持續(xù)時(shí)間及癥狀均無明顯好轉(zhuǎn)為無效;總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后癥狀改善情況比較

兩組患者治療前關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分、晨僵持續(xù)時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者治療6個(gè)月后的關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，晨僵持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后癥狀改善情況比較Tab 2 Comparison of symptom improvements between two groups before and after treatment

2.2 兩組患者臨床療效比較

研究組患者的總有效率為94.87%(74/78)，較對(duì)照組的83.33%(65/78)明顯更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 3 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

兩組患者治療前血清IL-10、IL-17及TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者治療6個(gè)月后的血清IL-10、IL-17及TNF-α水平較對(duì)照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較Tab 4 Comparison of serum inflammatory factors between two groups before and after treatment pg/ml)

2.4 兩組患者治療前后血清sICAM-1、ANGPTL2水平比較

兩組患者治療前血清sICAM-1、ANGPTL2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者治療6個(gè)月后的血清sICAM-1、ANGPTL2水平較對(duì)照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后血清sICAM-1、ANGPTL2水平比較Tab 5 Comparison of serum sICAM-1 and ANGPTL2 levels between two groups before and after treatment ng/ml)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組、對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.97%(7/78)、6.41%(5/78)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 6 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，臨床尚未完全明確，多認(rèn)為與感染、免疫、遺傳及環(huán)境等因素有關(guān)[8-9]。目前，臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多采用羥氯喹、來氟米特、甲氨蝶呤和柳氮磺砒啶等抗風(fēng)濕藥，但其屬于慢作用抗風(fēng)濕藥，治療時(shí)間較長(zhǎng)，副作用較多，需尋找更為有效、安全的藥物及治療方法。

本研究聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素與美洛昔康片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎老年患者，結(jié)果顯示，研究組患者治療后關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分、晨僵持續(xù)時(shí)間和治療效果均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥可促進(jìn)患者癥狀改善，進(jìn)一步提高治療效果。美洛昔康片可通過抑制環(huán)氧合酶阻礙前列腺素產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用[10]。此外，相較于傳統(tǒng)非甾體抗炎藥，美洛昔康片的抗炎鎮(zhèn)痛作用更為顯著，且副作用小，更加適合老年患者長(zhǎng)期服用[11]。環(huán)孢素最早是在骨髓移植、器官移植中廣泛應(yīng)用，隨著進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)制與對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控有關(guān)，臨床上逐漸將環(huán)孢素應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中，并取得了較滿意的效果[12-13]。環(huán)孢素用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可有效抑制T細(xì)胞增殖與分化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡，從而抑制炎癥因子釋放，減輕關(guān)節(jié)破壞。美洛昔康片、環(huán)孢素的作用機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用，可協(xié)同補(bǔ)充，進(jìn)一步提高對(duì)免疫和炎癥的作用，效果更為顯著。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要發(fā)病機(jī)制為免疫功能紊亂，當(dāng)機(jī)體受到體內(nèi)外不同抗原刺激時(shí)，滑膜組織內(nèi)巨噬細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞等增殖分化，致使細(xì)胞因子IL-10、IL-17、TNF-α及血管生成素等明顯增多，激發(fā)滑膜組織炎癥反應(yīng)、促進(jìn)新生血管形成[14-15]。ANGPTL2作為分泌性蛋白，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中主要由巨噬樣及成纖維樣滑膜細(xì)胞分泌，其可通過調(diào)控IL-1、TNF-α等炎癥因子表達(dá)而介入免疫炎癥，又可作為血管新生因子，加速血管翳形成，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[16-17]。細(xì)胞間黏附分子進(jìn)入人體液成為sICAM-1，血清中sICAM-1濃度與細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附分子數(shù)量呈正比。sICAM-1介導(dǎo)循環(huán)中白細(xì)胞黏附于滑膜內(nèi)皮小靜脈，使其聚集、滯留于滑膜內(nèi)，產(chǎn)生一系列炎癥因子，如IL-10、IL-17及TNF-α等，而炎癥因子又可上調(diào)sICAM-1水平，從而造成惡性循環(huán)，加速類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情發(fā)展[18-19]。因此，測(cè)定上述血清因子水平有助于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷、病情判斷及疾病監(jiān)測(cè)。本研究中，研究組患者治療后的血清IL-10、IL-17、TNF-α、sICAM-1及ANGPTL2水平明顯低于對(duì)照組。亦從血清層面進(jìn)一步證實(shí)了環(huán)孢素聯(lián)合美洛昔康片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，可明顯提高治療效果。原因在于聯(lián)合用藥可發(fā)揮二者在免疫調(diào)節(jié)、抗炎等方面的協(xié)同作用，且有利于消除該病外來抗原，抑制滑膜組織內(nèi)T細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等增殖分化，進(jìn)而抑制炎癥因子釋放，減輕滑膜組織炎癥反應(yīng)，抑制新生血管形成。此外，貧血為美洛昔康片導(dǎo)致血液及淋巴系統(tǒng)失調(diào)的主要表現(xiàn)，頭暈頭痛為神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)常見表現(xiàn)，惡心嘔吐為胃腸道不良反應(yīng)常見癥狀；環(huán)孢素常見不良反應(yīng)多表現(xiàn)為胃腸道高反應(yīng)、疼痛和牙齦增生伴出血等。本研究中，環(huán)孢素聯(lián)合美洛昔康片治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，主要不良反應(yīng)仍表現(xiàn)為惡心嘔吐、貧血及頭暈頭痛，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示環(huán)孢素與美洛昔康片不會(huì)增加患者不良反應(yīng)類型及發(fā)生概率。但本研究樣本量較小，且未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，還需臨床作進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，環(huán)孢素軟膠囊聯(lián)合美洛昔康片可有效緩解老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的癥狀，降低血清炎癥因子、sICAM-1和ANGPTL2水平，進(jìn)一步提高治療效果，且安全性較高。