姜孫旻，徐銀瑩，陸子紅，袁媛，沈麗夢，周勤，鮑俊峰，姚熒

新生兒特別是早產(chǎn)兒機(jī)體各系統(tǒng)發(fā)育不完善，機(jī)體免疫力低下、抵抗力差，容易誘發(fā)細(xì)菌感染，進(jìn)而導(dǎo)致病兒的住院時間延長，病死率升高。根據(jù)研究顯示早產(chǎn)兒感染的主要菌群［1］是革蘭陽性菌，特別是金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌等。萬古霉素是糖肽類抗菌藥物，主要作用于革蘭陽性球菌，且效果明顯。多年來，治療甲氧西林耐藥葡萄球菌（Methicillin-Resistant S.Aureus，MRSA）等多重耐藥革蘭陽性菌所致的重癥感染仍首選萬古霉素［2］。

萬古霉素抗菌治療“治療窗窄”，藥物劑量不足導(dǎo)致療效欠佳且大大增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)，藥物劑量過高會顯著增加耳腎毒性等藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）的發(fā)生率。由于早產(chǎn)兒機(jī)體發(fā)育不完善，組織器官尚未完全成熟，各種酶系統(tǒng)發(fā)育不健全，影響萬古霉素體內(nèi)代謝，上述情況發(fā)生率大大提高。本研究參考萬古霉素藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)［3-5］，對萬古霉素在早產(chǎn)兒中的應(yīng)用及治療藥物監(jiān)測（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）情況進(jìn)行分析與評估，對于建立臨床藥師藥學(xué)服務(wù)新模式具有重要指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用回顧性調(diào)查方法，收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院新生兒科2016—2018年收治的應(yīng)用萬古霉素［VIANEX S.A.（PLANT C），進(jìn)口藥品注冊證號H20140174］抗感染治療的早產(chǎn)兒共計(jì)34例。通過查閱病歷，獲取病兒的相關(guān)臨床信息。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①住院期間病兒使用萬古霉素抗感染治療；②病兒進(jìn)行TDM 至少1 次；③臨床藥師對萬古霉素TDM干預(yù)至少1次；④應(yīng)用萬古霉素前后均有病兒相關(guān)化驗(yàn)室檢查結(jié)果；⑤病兒監(jiān)護(hù)人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不完整者和（或）用藥前后檢查記錄不全者。

1.2 用藥方案萬古霉素初始劑量為臨床醫(yī)師依據(jù)藥品說明書每次10～15 mg/kg，給藥頻次參考病兒日齡、體質(zhì)量、化驗(yàn)室指標(biāo)、感染程度等情況而定，所有病兒均使用靜脈泵靜脈給藥，持續(xù)時間為1 h。1.3 血藥濃度測定及臨床藥師干預(yù)采用高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行測定萬古霉素血藥濃度，系統(tǒng)由FLC 全自動二維液相色譜耦合儀（湖南德米特儀器有限公司）及島津LC-20A 液相色譜部件構(gòu)成，萬古霉素質(zhì)控品由湖南德米特儀器有限公司提供。血藥谷濃度為第5 劑給藥前30 min 靜脈血樣濃度，血藥峰濃度為第5劑給藥后1 h靜脈血樣濃度。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)［3-5］臨床藥師將目標(biāo)谷濃度定為10～20μg/mL。若病兒血藥谷濃度＜10μg/mL且臨床療效欠佳者或血藥谷濃度＞20μg/mL，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)［6］臨床藥師將建議調(diào)整用藥；若病兒血藥谷濃度在10～20 μg/mL，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)［6］臨床藥師將建議維持目前劑量繼續(xù)治療，且注意用藥期間控制液體滴入速度及監(jiān)測ADR。所有臨床藥師通過TDM報(bào)告單，將建議告知臨床醫(yī)生，并進(jìn)行相關(guān)干預(yù)。

1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)通過查閱病歷獲得病兒的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果。在治療過程中密切監(jiān)測病兒使用萬古霉素治療前后，感染指標(biāo)［降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）］、腎功能［血肌酐（Cr）、胱抑素C（CysC）、尿素（Urea）］、肝功能［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（Alb）］等各項(xiàng)指標(biāo)變化情況。

1.5 臨床療效評價(jià)本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)［7-8］對臨床療效進(jìn)行痊愈、顯效、進(jìn)步、無效4級評定。痊愈：治療后病兒癥狀消失、體征平穩(wěn)、實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常、致病菌檢查陰性。顯效：治療后病情顯著好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有3項(xiàng)恢復(fù)正常、有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常。進(jìn)步：治療后病情有所減輕，但未顯著好轉(zhuǎn)。無效：治療后病情無好轉(zhuǎn)或較前加重。治愈和顯效合計(jì)為有效，并據(jù)此計(jì)算有效率。

1.6 ADR監(jiān)測在診療過程中醫(yī)師與臨床藥師予以嚴(yán)密監(jiān)測，用藥前后分別檢查病兒腎功能進(jìn)行對比以判斷是否發(fā)生腎毒性。判斷為萬古霉素導(dǎo)致的腎毒性［9］是指經(jīng)過萬古霉素治療后監(jiān)測腎功能顯示血肌酐2～3次連續(xù)升高（增加44.2μmol/L，或從基線增幅＞50%，以較高者為準(zhǔn)），且需排除其他原因后。判斷耳毒性是在治療前、停藥后48 h分別進(jìn)行新生兒耳聲發(fā)射檢查。判斷萬古霉素導(dǎo)致的“紅人綜合征”是指萬古霉素治療過程中病兒出現(xiàn)皮膚潮紅、心動過速、血壓下降等現(xiàn)象。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法全部數(shù)據(jù)采集應(yīng)用Excel 2019，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 21.0專業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行組別間數(shù)據(jù)差異性的分析。計(jì)量資料表示為±s，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示。計(jì)量資料組別間差異性分析選擇t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組數(shù)差異采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病兒基本情況

2.1.1基本情況 研究過程中納入符合標(biāo)準(zhǔn)的病兒34例（男18例，女16例）；體質(zhì)量（1.58±0.59）kg；4例胎齡低于28周，余30例胎齡范圍為28～37周；萬古霉素臨床介入治療起始日齡為（19.15±12.27）d，體質(zhì)量（1.75±0.57）kg；全部納入病例的住院天數(shù)為（39.06±19.88）d。

2.1.2疾病分布 納入病例的臨床診斷，23例為膿毒血癥病兒，比例最高，占疾病分布的48.94%；其次為新生兒肺炎，共8例（占17.02%）；其余包括中樞、尿路、腸道感染等。

2.2 病原學(xué)檢查34 例病兒在接受抗菌藥物治療前，均進(jìn)行了病原學(xué)檢查，結(jié)果顯示，26例（76.47%）病例細(xì)菌檢查為陽性，其中的4 例為混合性感染。根據(jù)表1 數(shù)據(jù)可以看出，革蘭陽性菌共25 例次，占全部病例的83.33%；而實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也提示了19 例次之多的多重耐藥革蘭陽性菌感染，占革蘭陽性菌株的76.00%，且均對萬古霉素具有高度敏感性。

表1 采用萬古霉素治療早產(chǎn)兒34例病原學(xué)檢查中革蘭陽性菌25 例次結(jié)果

2.3 TDM結(jié)果及臨床藥師干預(yù)情況研究過程中34 例病兒共進(jìn)行了47 次TDM，其中進(jìn)行1 次TDM的23例，進(jìn)行2次TDM 為10例，而進(jìn)行4次TDM 為1 例。如表2 數(shù)據(jù)，臨床藥師干預(yù)前，谷濃度達(dá)標(biāo)率僅為26.47%，且有2 例病兒谷濃度高于20 μg/mL（5.88%），增加了發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)；余病兒谷濃度普遍低于10μg/mL，治療效果差，且易發(fā)生耐藥。臨床藥師充分對病兒藥物代謝、分布狀況進(jìn)行評估，根據(jù)TDM 結(jié)果對臨床用藥的劑量做出個體化的調(diào)整45例次，臨床醫(yī)師根據(jù)藥師建議綜合評估后采納38例次（84.44%）。調(diào)整后再次進(jìn)行TDM，結(jié)果顯示達(dá)標(biāo)率達(dá)76.92%，臨床藥師有效的干預(yù)能夠顯著提高谷濃度達(dá)標(biāo)率（P＜0.05）。

表2 臨床藥師干預(yù)前后萬古霉素谷濃度監(jiān)測結(jié)果/例（%）

2.4 萬古霉素治療療程全部病兒萬古霉素治療時間分布于3～21 d，藥物平均使用時長為（9.91±4.22）d，其中以連續(xù)用藥8～14 d 者最多，共計(jì)18 例（52.94%），此項(xiàng)數(shù)據(jù)同臨床指南中所推薦的新生兒膿毒血癥抗菌藥物治療時間相符。

2.5 聯(lián)合用藥入組病例，單用萬古霉素病兒4例，其余30例（88.24%）病兒治療中均聯(lián)合應(yīng)用其它品種的抗菌藥物，且7例危重病兒治療中先后聯(lián)合2種不同抗菌藥物，1 例極危重病兒的治療中采用三聯(lián)廣覆蓋用藥。

研究結(jié)果如表3，聯(lián)合用藥中，主要為碳青霉烯藥物如美羅培南（占43.59%），其次是加酶抑制劑復(fù)合制劑。

表3 早產(chǎn)兒30例抗生素聯(lián)合用藥的品種

2.6 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表4，病兒經(jīng)萬古霉素治療，PCT、Urea、Cr、CysC、AST 降低幅度顯著（P＜0.05），而 CRP、ALT 及 ALb 治療前后的變化不明顯（P＞0.05）。

2.7 臨床療效34 例研究對象，臨床治療后29 例有效，有效率85.29%。此項(xiàng)數(shù)據(jù)充分顯示出萬古霉素治療早產(chǎn)兒病例中的確切效果。將病兒依據(jù)是否有效劃分為兩個研究組，進(jìn)一步探尋對治療效果具有影響性的因素，見表5。

表5 顯示的預(yù)測模型同臨床實(shí)際狀況相符度較高（預(yù)測正確率85.3%）。結(jié)果提示聯(lián)合用藥、萬古霉素谷濃度及療程長短、臨床藥師干預(yù)采納度等對療效無顯著影響（P＞0.05）。除了樣本量有限的原因外，還可能由于早產(chǎn)兒疾病嚴(yán)重程度、合并癥等情況存在差異，上述因素難以成為影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

表4 采用萬古霉素治療早產(chǎn)兒34例用藥前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)/±s

表4 采用萬古霉素治療早產(chǎn)兒34例用藥前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)/±s

注：PCT為降鈣素原，CRP為C反應(yīng)蛋白，Urea為尿素，Cr為血肌酐，CysC 為胱抑素C，ALT 為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST 為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，Alb為白蛋白

指標(biāo)PCT/（ng/mL）CRP/（mg/L）Urea/（mmol/L）Cr/（μmol/L）CysC/（mg/L）ALT/（IU/L）AST/（IU/L）ALb/（g/L）治療前0.86±0.28 20.97±30.76 5.39±3.91 64.24±20.44 1.85±0.55 9.43±9.51 43.72±25.03 32.33±3.44治療后0.31±0.43 9.26±32.18 2.24±1.35 34.43±9.82 1.29±0.28 10.45±6.65 25.03±11.01 30.79±3.78 t值6.846 1.597 4.096 8.111 4.664-0.978 6.178 1.965 P值0.000 0.120 0.000 0.000 0.000 0.336 0.000 0.059

2.8 ADR 監(jiān)測根據(jù)表4 數(shù)據(jù)，本研究中的病兒均未出現(xiàn)同萬古霉素相關(guān)嚴(yán)重的兒、肝、腎毒性，亦未出現(xiàn)研究報(bào)道中所描述的“紅人綜合征”等過敏反應(yīng)。分析原因與臨床藥師在萬古霉素使用過程中實(shí)施了TDM 及嚴(yán)密的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，如控制滴注速度有關(guān)。

3 討論

3.1 萬古霉素的抗感染治療本研究納入的早產(chǎn)兒病例以膿毒血癥等嚴(yán)重感染病例為主，這些病例的普遍特點(diǎn)是在起病早期無顯著特異性臨床表現(xiàn)，然而，往往出現(xiàn)病情突然加重而危及生命的現(xiàn)象。所以，疾病的早期診斷和介入處理尤為重要。病原菌的檢出往往作為感染性疾病確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏時間耗時相對較長，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC），會隨著早產(chǎn)兒日齡增加發(fā)生改變，且易受到非感染性因素影響，特異性較低［12］。大量研究表明［12-13］，PCT 作為診斷早產(chǎn)兒細(xì)菌性感染的價(jià)值高于WBC 及CRP，敏感性和特異性較高，可較為準(zhǔn)確的評價(jià)早產(chǎn)兒感染狀態(tài)及嚴(yán)重程度。表4 數(shù)據(jù)顯示出，臨床治療后實(shí)驗(yàn)組中各病例PCT 呈現(xiàn)顯著降低趨勢（P＜0.05）、同時CRP 水平也有所降低（P＞0.05），結(jié)合病兒的臨床癥狀，可從一個方面說明使用萬古霉素治療后細(xì)菌感染得到了有效控制。

3.2 萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測表2結(jié)果顯示，研究中在臨床藥師干預(yù)之前血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率僅26.47%，且監(jiān)測值普遍偏低。谷濃度檢測結(jié)果顯著低于目標(biāo)范圍的原因可能同本次研究對象為早產(chǎn)兒相關(guān)，此類病兒往往病情比較嚴(yán)重，存在較大的細(xì)胞外液積蓄，因此，萬古霉素表觀分布容積（Vd）顯著增加，血藥濃度偏低［14-15］。加之，目前臨床經(jīng)驗(yàn)用藥主要是選擇日齡、體質(zhì)量兩個因素以計(jì)算藥物劑量，而未能將病兒胎齡、機(jī)體病理狀況等因素納入考慮。醫(yī)師采納臨床藥師干預(yù)建議，調(diào)整劑量進(jìn)一步復(fù)測后，顯著提高了谷濃度的達(dá)標(biāo)率（P＜0.05）。

表5 采用萬古霉素治療的早產(chǎn)兒34例療效與各因素的相關(guān)性分析

3.3 ADR 監(jiān)測本研究中無一例病兒出現(xiàn)萬古霉素相關(guān)性ADR，一些統(tǒng)計(jì)學(xué)研究也證實(shí)了正常谷濃度下的萬古霉素對早產(chǎn)兒沒有顯著的耳、腎毒性，臨床用藥相對較安全［16-18］。首先，可能與本研究谷濃度高于20μg/mL 的病例較少有關(guān)；另外，本研究中納入的病例均為早產(chǎn)兒，存在大量輸液及營養(yǎng)不良等狀況，導(dǎo)致Cr 值偏低，可能干擾了對病兒腎毒性的判斷［17］。因此，萬古霉素在使用過程中是否會對早產(chǎn)兒腎功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響，仍需進(jìn)一步的研究。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示出萬古霉素在治療由革蘭陽性菌所導(dǎo)致的早產(chǎn)兒危重感染病例中的確切治療效果，但是臨床經(jīng)驗(yàn)性給藥情況下普遍存在谷濃度達(dá)標(biāo)率低的情況，此時極易出現(xiàn)細(xì)菌耐藥，建議臨床應(yīng)用中嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，同TDM相結(jié)合。臨床藥師與醫(yī)師密切配合，共同參與早產(chǎn)兒病例的萬古霉素臨床個體化應(yīng)用的全過程，形成一種新的藥學(xué)服務(wù)模式，有效地避免治療效果不佳、臨床耐藥情況的發(fā)生，減少ADR，保障治療效果及用藥安全。