周萌，周洋，張純慧，鄭桐森

肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是繼原發(fā)性肝癌后第二大肝臟惡性腫瘤[1,2]。發(fā)病隱匿，惡性程度高，患者就診時多已達中晚期無法行根治性手術治療，加之臨床上缺乏有效腫瘤篩查及診斷性腫瘤標志物，故導致ICC患者診療較困難，預后極差，5年生存率低于10%[3]。

據腫瘤形態(tài)學特征，ICC又分為團塊型(IMCC)、管周浸潤型、管內生長型。IMCC占比大約是60%，是最常見肝內膽管癌[4]。本研究主要研究團塊型肝內膽管癌(IMCC)。早期研究發(fā)現血管侵犯與腫瘤患者不良預后和總生存期有關[5]。血管侵犯根據侵犯血管大小和分布可分為大血管侵犯和微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)。術前可通過影像學檢測大血管侵犯，但是MVI只能通過術后病理檢測。文獻報道原發(fā)性肝癌術前增強磁共振某些影像特征可預測微血管侵犯[6]。本研究旨在分析術前肝內膽管癌MVI核磁征象從而進一步指導臨床醫(yī)生對外科手術治療方案或術后治療方案選擇。

圖1 研究選擇標準和排除標準

材料與方法

1.臨床資料

搜集2014年12月-2019年6月行外科手術92例肝內膽管癌患者。納入標準(圖1):①病理證實肝內膽管癌且病理報告信息全面；②術前未行任何抗腫瘤治療如化療、放療、化療栓塞術等；③術前患者病例資料完整；④術前1個月內行Gd-EOB-DTPA-MR檢查且影像圖片可進一步分析；⑤術前無其他部位轉移；⑥團塊型肝內膽管癌且僅有1個病灶；⑦手術切緣陰性，腫瘤為外科手術完全切除；⑧腫瘤大小≥10 mm。最終搜集7例符合標準ICC患者，8例病理證實存在微血管侵犯。其中，47例患者男31例，女16例，年齡43～77(58.7±8.1)歲。MVI陽性組男4例、女4例，年齡54～77(62.0±9.8)歲；甲胎蛋白(AFP)>25 μg/L 2例，Ca19-9>40 μg/L 4例，CEA>5 μg/L 2例； 5例患者有吸煙史；3例患者有飲酒史；4例患者有乙肝病史，2例患者有肝硬化病史。 MVI陰性男27例、女12例，年齡44～74(58.0±7.7)歲；甲胎蛋白(AFP)>25 μg/L 7例，Ca19-9>40 μg/L 17例，CEA>5 μg/L 7例；23例患者有吸煙史，11例患者有飲酒史；16例患者有乙肝病史，13例患者有肝硬化病史；并分別分析搜集兩組患者生化指標，分析患者肝臟功能和病理特征，MVI陽性組3例存在大血管侵犯；4例病灶周圍有衛(wèi)星結節(jié)。MVI陰性組5例存在大血管侵犯；5例病灶周圍有衛(wèi)星結節(jié)。兩組患者臨床和病理特征如表1。

2.方法

統計學方法:采用SPSS軟件(v.22.0;SPSS,Chicago,IL)處理數據，用Fisher檢驗來分析分類變量，如性別、肝臟背景、吸煙飲酒史、大血管侵犯、微衛(wèi)星結節(jié)及影像特征等。用U檢驗來分析連續(xù)性變量如年齡、臟生化指標、瘤標志物大小等，P<0.05有統計學意義；Logistic方法用來分析這些指標與MVI發(fā)生關系，單因素與多變量Logistic分析，計算比值比(Odds ratios ORs)和95%的置信區(qū)間(confidence intervals CIs)，P<0.05具有統計學意義。

影像學方法:患者影像圖均由3.0T-全身-MR 影像系統(Philips Full Digital Magnetic Resonance Ingenia 3.0T MRI)掃描獲得，系統配備正交數字化體線圈和增強三維(3D)渦輪場回波序列掃描系統。從肝臟頂部到下邊緣掃描，厚度設定為4 mm。所有增強MRI影像圖像由PACS系統(Pathspeed,GE Medical Systems Integrated Imaging Solutions,Mt.Prospect,IL,USA)行圖像處理及分析，該系統可在每種情況下適當調整最佳窗口設置，具有高診斷準確性以及發(fā)現病變能力從而提高診斷準確性。最后，由2位影像科專家(具有10年以上肝臟核磁閱片經驗且對這些患者臨床和病理信息不知情)分別對47例患者影像圖進行分析。

病理學方法：病理切片由2名病理科醫(yī)師(均有10年工作經驗)獨立分析，診斷依據《中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)》對微血管侵犯病理診斷標準。

結 果

1.單因素分析MVI陽性和MVI陰性患者臨床病理特征

本研究最終確診MVI陽性8例，陰性39例，MVI陽性率17.0%。MVI陽性組腫瘤周圍衛(wèi)星結節(jié)發(fā)生與MVI陰性組比較存在差異(P<0.05)，連續(xù)性變量年齡(F=1.195，P=0.337)無統計學意義。其余特征比較無顯著差異(P>0.05，表2)。

2.單因素分析MVI陽性和MVI陰性患者影像特征

表1 該項研究臨床和病理特征

單因素Logistic分析結果顯示腫瘤周圍淋巴結腫大與肝內膽管癌患者MVI發(fā)生有關系(P<0.05)，連續(xù)性變量腫瘤大小(F=0.593，P=0.881)無統計學意義。其余特征均顯示無關(P>0.05，表3，圖2、3)。

討 論

肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是肝內膽道系統最常見惡性腫瘤，是肝臟第二大惡性腫瘤[7]。大部分ICC患者早期臨床表現不明顯，ICC缺乏特異性腫瘤標記物，臨床上消化道腫瘤標志物如CA19-9、CEA雖然有助于增加ICC診斷效益，但其在胰腺癌、結直腸癌等其他消化道腫瘤往往也升高，使得早期篩查ICC變得困難。

表2 患者臨床和病理特征比較

表3 患者影像特征比較

目前，外科手術病灶根治性切除是ICC是最重要治療手段，R0根治性切除術后5年RFS可達45.7%。但是，出現明顯黃疸或腹痛等臨床癥狀時往往伴隨其他部位轉移，疾病已進入晚期狀態(tài)，只有大約20%～40%患者可行外科手術治療[8]。肝內復發(fā)和轉移，術后遠期生存也不理想，5年生存率23.6%～35%[9]，R0切除術后生存率58%[10]。最年大量研究表明微血管侵犯是影響術后肝內膽管癌預后一個重要因素，術后病理證實存在MVI患者，往往需要在R0切除后行術后輔助化療[11]。因此，本課題組大膽推測若是術前通過影像檢查預測ICC患者MVI，進一步選擇最佳外科手術方式，盡量將微轉移灶完整切除或許可延長MVI陽性患者術后總生存期(OS)和無疾病生存期(PFS)，減少復發(fā)率。爭取在術前就能通過影像檢測來判斷ICC患者是否存在MVI顯得尤為重要。

本研究顯示腫瘤周圍衛(wèi)星結節(jié)、腫瘤周圍淋巴結腫大與MVI陰性組比較存在差異(P<0.05)，其余特征比較無顯著差異(P>0.05)。

圖2 女，53歲，肝內膽管癌患者，病理確診該患者存在微血管侵犯。a) 增強MRI示病灶周圍有增大淋巴結(箭)； b) 顯微鏡(蘇木精-伊紅染色,×40)示微血管侵犯征象。 圖3 男，47歲，肝內膽管癌患者，病理確診該患者存在微血管侵犯。a) 增強MRI示病灶周圍微衛(wèi)星結節(jié)(箭)； b) 顯微鏡(蘇木精-伊紅染色,×40)示該微血管侵犯征象。

本研究發(fā)現腫瘤周圍衛(wèi)星結節(jié)發(fā)生、腫瘤周圍淋巴結腫大與肝內膽管癌患者MVI發(fā)生有關系，其中腫瘤周圍淋巴結腫大可作為ICC患者發(fā)生MVI獨立預測因子。美國麻省總醫(yī)院(MGH)和哈佛醫(yī)學院研究發(fā)現小鼠模型癌細胞在體內擴散通常到達第一個部位就是淋巴結，而且轉移性淋巴結癌細胞能夠通過入侵淋巴結血管而逃逸到血液中發(fā)生血管侵犯，從而導致在身體其他部位產生轉移瘤[12]。Spolverato[12]已經確認區(qū)域淋巴結轉移與微血管侵犯風險增加獨立相關。Javier[13]認為淋巴管在Glisson鞘內伴有門靜脈，肝動脈或膽管，并在肝門處聚集在12～15個獨立淋巴管中。這樣，當發(fā)生轉移性淋巴結轉移時，它通常伴隨著血管侵犯。但是，由于血管侵犯不易檢測，因此常表現為淋巴結腫大。因此，這些繼往研究和證據也恰好和本研究結果相符。

被大多數影像專家認可診斷淋巴結轉移標準中MRI確定轉移性LN在短軸直徑>8～10 mm時準確性更高[13]。本課題組據recist 1.1標準，繼往認為淋巴結短徑>10 mm且淋巴結內部密度改變，邊緣清晰淋巴結視為腫大淋巴結。因此，本課題組將磁共振圖像中淋巴結短徑>10 mm視為淋巴結腫大。