邢金麗，吳獻(xiàn)華，馮峰

子宮內(nèi)膜癌是最常見婦科惡性腫瘤之一，通常發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，20%～25%子宮內(nèi)膜癌在絕經(jīng)前被確診[1]。組織學(xué)腫瘤分級(jí)是預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后重要因素[2]。盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是治療子宮內(nèi)膜癌重要手術(shù)方法。在高危子宮內(nèi)膜癌患者中，這項(xiàng)手術(shù)預(yù)后良好；而低?；颊甙ǖ图?jí)別腫瘤(G1～2級(jí))患者可能無需這項(xiàng)手術(shù)[3]。因此，組織學(xué)腫瘤分級(jí)是決定外科手術(shù)包括淋巴結(jié)解剖重要因素。腫瘤分級(jí)通常經(jīng)術(shù)前活檢確定[4]，但其結(jié)果與最終病理結(jié)果存在一定差異[5]。擴(kuò)張刮除術(shù)比子宮內(nèi)膜活檢更準(zhǔn)確，但需要大量鎮(zhèn)靜或全身麻醉，并發(fā)癥發(fā)生率更高[6]。因此，臨床需要一個(gè)可以預(yù)測(cè)腫瘤侵襲性及預(yù)后全面無創(chuàng)性診斷工具。

彌散加權(quán)成像(DWI)可通過計(jì)算表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)來量化評(píng)估腫瘤級(jí)別[7]?；隗w素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)理論[8]雙指數(shù)模型能定量分析腫瘤內(nèi)部擴(kuò)散及灌注兩種成分更加精確地反映腫瘤微觀情況[9]。關(guān)于雙指數(shù)模型參數(shù)在評(píng)估子宮內(nèi)膜癌方面應(yīng)用僅有少數(shù)報(bào)道[10-12]。筆者通過49例子宮內(nèi)膜癌患者DWI資料與病理檢查結(jié)果對(duì)比研究,旨在初步探討IVIM參數(shù)在術(shù)前評(píng)估子宮內(nèi)膜癌病理分級(jí)中應(yīng)用價(jià)值。

材料與方法

1.研究對(duì)象

搜集2016年9月至2019年4月診刮疑似子宮內(nèi)膜癌行MRI檢查患者，術(shù)前行多b值DWI掃描、盆腔MR平掃及病灶多期增強(qiáng)掃描。納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前均經(jīng)活檢病理證實(shí);②掃描圖像質(zhì)量滿足診斷要求;③均在檢查后1周內(nèi)行手術(shù)切除及病理檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病灶太小無法準(zhǔn)確勾畫ROI；②術(shù)前已行腫瘤相關(guān)治療如放化療等。

2.檢查方法

采用Siemens Magnetom Verio 3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀，8通道相控陣體線圈?；颊哳^先進(jìn)仰臥位進(jìn)入磁場(chǎng)，掃描范圍包含整個(gè)盆腔，按照以下預(yù)設(shè)序列依次掃描。①矢狀面spair T2WI抑脂：TR 9900 ms，TE 96 ms，層厚4 mm，間隔0.8 mm，激勵(lì)次數(shù)2；②橫軸面FSE T2WI：TR 2770 ms，TE 64 ms，層厚5 mm，間隔1 mm，激勵(lì)次數(shù)2；③冠狀面spair T2WI抑脂：TR 9900 ms，TE 96 ms，層厚4 mm，間隔0.8 mm，激勵(lì)次數(shù)2；④橫軸面IVIM多b值DWI：TR 4900 ms，TE 81 ms，層厚5 mm，間隔1 mm，b值為0、50、100、150、200、400、600、800、1000、1200、1500 s/mm2，耗時(shí)4分39秒；⑤病灶增強(qiáng)掃描矢狀面T1-vibe：TR 3.63 ms，TE 1.35 ms，層厚3 mm，激勵(lì)次數(shù)1；⑥病灶增強(qiáng)掃描冠狀面T1-vibe：TR 3.63 ms，TE 1.3 ms，層厚3 mm，激勵(lì)次數(shù)1；⑦病灶增強(qiáng)掃描軸面T1-vibe：TR 3.41 ms，TE 1.3 ms，層厚3 mm，激勵(lì)次數(shù)1。

按照0.1 mmol/kg劑量標(biāo)準(zhǔn)，使用Urich高壓注射器經(jīng)肘靜脈快速團(tuán)注釓噴酸葡胺注射液Gd-DTPA，流率約1.5～2.0 mL/s，注藥后28 s進(jìn)行多期增強(qiáng)掃描。

3.圖像后處理分析

應(yīng)用Matlab(Math Works.Natick.Mass)軟件分析入組病例多b值DWI圖像，參考軸面平掃T1WI、T2WI及增強(qiáng)圖像，在病灶最大層面手工放置不規(guī)則ROI，生成D圖、D*圖、f圖及ADC圖，記錄ROI相應(yīng)參數(shù)值(圖1、2)。

ROI放置由兩名從事婦科MRI診斷10年以上閱片者在對(duì)病理結(jié)果不知情情況下分別完成。ROI選取原則：將ROI放置于病灶實(shí)質(zhì)部分，結(jié)合病灶增強(qiáng)圖像，避開病灶囊變、壞死及出血區(qū)。反復(fù)測(cè)量3次，取平均值。隨訪患者術(shù)后病理分級(jí)，根據(jù)高、中、低分化將其分為G1組、G2組及G3組。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩名觀察者間一致性采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)進(jìn)行評(píng)估。單因素方差分析(One-Way ANOVA)或KruskalWallisH檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)用于比較不同級(jí)別子宮內(nèi)膜癌ADC值、D值、D*值及f值的差異。采用LSD檢驗(yàn)進(jìn)一步兩兩比較，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADC值及D值與3種組織學(xué)分級(jí)之間相關(guān)性使用Spearman等級(jí)相關(guān)性分析進(jìn)行評(píng)估。兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)用于比較高、低級(jí)別腫瘤ADC值及D值，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

將G1及G2合并成低級(jí)別組，與高級(jí)別G3組比較。采用Medcalc軟件繪制單、雙指數(shù)模型ADC值、D值的ROC曲線，通過計(jì)算曲線下面積，比較兩個(gè)參數(shù)鑒別診斷G3級(jí)子宮內(nèi)膜癌的能力；據(jù)約登指數(shù)找到2個(gè)參數(shù)判定G3級(jí)子宮內(nèi)膜癌最佳閾值，并得到相對(duì)應(yīng)敏感度、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及診斷準(zhǔn)確性。

圖1 女，53歲，子宮內(nèi)膜樣腺癌III級(jí)，侵及3/4肌層。a)子宮內(nèi)膜增厚，DWI圖像呈高信號(hào)，手工繪制ROI(箭)；b)D圖，病灶低信號(hào)，ROI參數(shù)D值為0.398×10-3mm2/s；c)D*圖分辨率有限，病灶邊界模糊，ROI參數(shù)D*值為8.450×10-3mm2/s；d) f圖，病灶邊界模糊，ROI參數(shù)f值為8.649%；e) ADC圖，病灶呈低信號(hào)，ADC值為0.462×10-3mm2/s。

表1 不同分化程度子宮內(nèi)膜癌各參數(shù)結(jié)果

表2 G1、G2及G3組間各參數(shù)兩兩比較結(jié)果

結(jié) 果

1.病理結(jié)果

最終納入研究對(duì)象49例，年齡范圍38～76歲，中位年齡55歲；絕經(jīng)前患者7例,絕經(jīng)后患者42例。49例患者均經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)證實(shí)，組織學(xué)類型包括子宮內(nèi)膜樣腺癌46例，漿液性乳頭狀腺癌3例。G1級(jí)15例,G2級(jí)20例,G3級(jí)14例。

2.觀察者間一致性

2名觀察者所測(cè)數(shù)據(jù)具有良好觀察者間一致性，其中ADC值一致性最高(ICC，0.969；95%CI：0.945～0.982)，D*值一致性最低(ICC，0.790；95%CI：0.655～0.876)。D值(ICC，0.858；95%CI：0.761～0.917)及f值(ICC，0.835；95%CI：0.726～0.904)一致性較好。

3.腫瘤組織學(xué)分級(jí)與ADC 值的相關(guān)性

Spearman等級(jí)相關(guān)分析顯示ADC值、D值與子宮內(nèi)膜癌病理分級(jí)之間均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.333及-0.451，P=0.019及0.001)(圖3)。f值及D*值與子宮內(nèi)膜癌病理分級(jí)之間相關(guān)性不明顯(r=0.112及-0.115，P=0.404及0.432)。

4.不同分化程度子宮內(nèi)膜癌各參數(shù)值比較

子宮內(nèi)膜癌G1、G2及G3組的單b值單指數(shù)DWI及多b值基于IVIM理論DWI所得參數(shù)如表1。G1、G2及G3三組ADC值、D值及f值均滿足正態(tài)分布且方差齊。單因素方差分析結(jié)果示G1、G2及G3組間D值(F=8.887，P=0.001)及ADC值(F=6.205，P=0.004)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，f值(F=2.903，P=0.065)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D*值為非正態(tài)分布，采用KruskalWallisH檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.230，P=0.891)。進(jìn)一步兩兩比較，ADC值及D值在G1與G3、G2與G3之間有顯著差異，而在G1與G2之間無顯著差異(表2)。

5.ADC值及D值對(duì)于G3級(jí)子宮內(nèi)膜癌診斷效能評(píng)估

高級(jí)別組子宮內(nèi)膜癌ADC值(t=3.543，P=0.001)及D值(t=4.148，P<0.001)低于低級(jí)別組，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

以術(shù)后病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)繪制ADC值及D值鑒別G3級(jí)子宮內(nèi)膜癌的ROC 曲線(圖4)，兩者AUC分別為0.773及0.806，均有較好診斷效能且D值曲線下面積更大，兩者AUC進(jìn)一步進(jìn)行Z檢驗(yàn)結(jié)果(Z=0.431，P=0.667)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以D<0.709×10-3mm2/s作為閾值診斷高級(jí)別子宮內(nèi)膜癌敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為92.86%、65.71%及73.47%，陽性預(yù)測(cè)值為52.00%，陰性預(yù)測(cè)值為95.80%(表4)。

圖2 女，54歲，子宮內(nèi)膜樣腺癌II級(jí)，侵及>1/2肌層。a)子宮內(nèi)膜增厚，DWI圖示宮腔內(nèi)見高信號(hào)，手工繪制ROI(箭)；b)D圖，病灶低信號(hào)，ROI參數(shù)D值為0.671×10-3mm2/s；c)D*圖，病灶邊界模糊，ROI參數(shù)D*值為12.922×10-3mm2/s；d) f圖，ROI參數(shù)f值為15.569%；e) ADC圖，病灶呈低信號(hào)，ADC值為0.891×10-3mm2/s。

圖3 a) 不同分化程度子宮內(nèi)膜癌ADC值箱型圖，隨著級(jí)別升高，ADC值降低，G1及G2組間ADC值存在較大重疊; b) 不同分化程度子宮內(nèi)膜癌D值箱型圖，隨著級(jí)別升高，D值降低，G1及G2組間D值存在較大重疊。 圖4 ADC值及D值診斷G3級(jí)子宮內(nèi)膜癌的ROC圖，D值曲線下面積更大。

表3 高、低級(jí)別組子宮內(nèi)膜癌ADC值及D值比較

表4 ADC值及D值診斷效能結(jié)果

討 論

擴(kuò)散加權(quán)成像 (DWI) 提供了腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)和微環(huán)境信息被認(rèn)為是評(píng)估婦科腫瘤有利工具。目前DWI作為T2WI和DCE輔助手段廣泛應(yīng)用于常規(guī)臨床實(shí)踐。傳統(tǒng)單指數(shù)DWI用于一定程度上分析水分子運(yùn)動(dòng)限制程度，反映疾病過程中組織結(jié)構(gòu)變化，從而達(dá)到無創(chuàng)性評(píng)價(jià)腫瘤組織學(xué)分級(jí)目的[2,5,7,13]，其理論基礎(chǔ)為擴(kuò)散信號(hào)強(qiáng)度隨b值增大而呈單指數(shù)衰減，未考慮體內(nèi)微循環(huán)及灌注所產(chǎn)生影響。本研究使用雙指數(shù)模型能同時(shí)采集微循環(huán)和擴(kuò)散信息，無需進(jìn)一步共同配準(zhǔn)處理，更好反映腫瘤在體內(nèi)生物學(xué)特性。

以往ADC值評(píng)估子宮內(nèi)膜癌的報(bào)道較多，但ADC值與組織學(xué)分級(jí)之間關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。Yan[14]研究表明高級(jí)別子宮內(nèi)膜癌ADC值低于低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌。Kishimoto等[15]研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌ADC值與腫瘤組織學(xué)分級(jí)無相關(guān)性，因?yàn)椴煌M織學(xué)分級(jí)ADC值有相當(dāng)大重疊。本研究據(jù)雙指數(shù)模型算出D值反映了組織中水分子真正擴(kuò)散效應(yīng)，數(shù)據(jù)表明ADC值及D值均有助于評(píng)估腫瘤細(xì)胞分級(jí)，高級(jí)別組子宮內(nèi)膜癌ADC值及D值低于低級(jí)別組。這可能是因?yàn)楦呒?jí)別腫瘤細(xì)胞密度及數(shù)量增加細(xì)胞間隙減小，同時(shí)腫瘤細(xì)胞內(nèi)核異型性更顯著，核仁增大、數(shù)目增多造成細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散受限運(yùn)動(dòng)更加明顯。Zhu等[16]在食管癌病理分級(jí)研究認(rèn)為ADC值及D值與食管癌組織學(xué)分級(jí)呈明顯負(fù)相關(guān)且D值診斷效能高于ADC值。Togao等[17]研究膠質(zhì)瘤分級(jí)與IVIM相關(guān)參數(shù)之間關(guān)系認(rèn)為ADC值及D值降低與細(xì)胞密度及有絲分裂活性相關(guān)，研究結(jié)果表明D值診斷效能優(yōu)于ADC值。本研究ADC值及D值與腫瘤分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，ADC值及D值診斷G3級(jí)子宮內(nèi)膜癌ROC曲線下面積分別為0.773及0.806，均具有較好診斷效能。

理論上D*與平均血流量相關(guān)，f值與毛細(xì)血管血流量分?jǐn)?shù)相關(guān)，可反映組織內(nèi)血管情況，有助于評(píng)價(jià)腫瘤病理分化程度[16]。但我們研究結(jié)果表明灌注參數(shù)f和D*與子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)分級(jí)沒有相關(guān)性，這可能是由于月經(jīng)周期及卵巢分泌雌激素水平影響子宮內(nèi)膜血供。另外，研究[18]也認(rèn)為D*值及f值診斷效率低可重復(fù)性差不確定性高無法用于評(píng)估直腸癌腫瘤分化程度，這與我們結(jié)果一致。

本研究有兩個(gè)局限性。研究隊(duì)列相對(duì)較小，在涉及更多子宮內(nèi)膜癌患者大型研究中這些結(jié)果需要進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，由于腫瘤異質(zhì)性，ROI主要選擇在實(shí)體部分而不是腫瘤整個(gè)部分，這可能導(dǎo)致選擇偏倚。

綜上所述，彌散加權(quán)成像傳統(tǒng)單指數(shù)參數(shù)ADC值和IVIM 雙指數(shù)模型參數(shù)D值均有助于診斷G3級(jí)子宮內(nèi)膜癌且具有相似診斷效能。雙指數(shù)模型DWI可提供準(zhǔn)確組織內(nèi)水分子擴(kuò)散信息，可能是一種無創(chuàng)評(píng)估子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)分級(jí)有效方法。