胡曉婧,賴應(yīng)昌,姚淑儀,姜義榮,李章坤

(東莞市人民醫(yī)院血液科,廣東 東莞 523059)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)是一種具有高出血風(fēng)險、高早期死亡率的特殊類型白血病,盡管目前維A酸與砷劑的雙誘導(dǎo)化療使APL成為急性髓系白血病中預(yù)后最好的亞型,但老年APL的總體預(yù)后仍差于年輕患者[1]。臨床發(fā)現(xiàn),除基礎(chǔ)疾病多,藥物耐受性差外,早期死亡率增加亦是影響老年APL預(yù)后的重要因素[2]。所以如何降低早期死亡率對改善老年APL整體預(yù)后具有重要意義。而在雙誘導(dǎo)治療期間,除嚴(yán)重出血、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、誘導(dǎo)分化綜合征等原因可增加老年APL患者早期死亡率外,感染亦是重要原因之一,尤其是少見的特殊菌感染。我們單位成功救治了1例經(jīng)雙誘導(dǎo)化療后混合肺孢子感染的老年APL患者,現(xiàn)報道如下并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病歷資料

患者,男性,75歲,因“皮下出血,發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少半月”于2019年10月14日入院。既往有高血壓、糖尿病史,有吸煙史60余年,約20支/d。入院查體：體溫36.2 ℃,脈搏109次/min,呼吸頻率20次/min,血壓165 mmHg/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),四肢皮下可見明顯瘀斑,淺表淋巴結(jié)未捫及,胸骨無壓痛,雙肺呼吸音粗,未聞明顯干濕性啰音；心率109次/分,律齊,各心臟瓣膜聽震區(qū)未聞及病理性雜音；腹軟,無壓痛,肝脾肋下未觸及,雙下肢無浮腫。入院血常規(guī):白細(xì)胞總數(shù)0.63×109/L,中性粒細(xì)胞絕對值0.15×109/L,血紅蛋白114 g/L,血小板總數(shù)85×109/L；D-D二聚體定量(D-Dimer)5.43 μg/mL,3P試驗(yàn)陰性；心肌酶,心肌標(biāo)志物未見異常。心電圖：竇性心動過速。X線攝片檢查：考慮右下肺野少量慢性炎癥,心影增大。2019年10月16日復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞總數(shù)8.0×109/L,中性粒細(xì)胞絕對值2.5×109/L,血紅蛋白116 g/L,血小板總數(shù)36×109/L,幼稚細(xì)胞(顯微鏡下檢查)0.53；10月17日骨髓穿刺涂片示：異常早幼粒細(xì)胞占80%,可見柴捆樣Auer小體；骨髓流式細(xì)胞學(xué)示：CD117+細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)約81.7%,免疫表型為CD34-、CD117+,CD33+,CD13+,HLA-DR-,CD64+,CD14-,CD56-,CD19-,CD7-,CD2-,CD5-；常規(guī)染色體核型分析：46,XY,t(15;17)(q24;q21)；PML/RARa融合基因(bcr-2V型)陽性,定量為7.7%；未檢測到NPM1、FLT3、CEBPA、KIT、TP53、RUNX1、ASXL1等基因突變。入院后予抗感染、控制血壓、降糖及對癥支持治療,10月18日開始予雙誘導(dǎo)化療(維A酸20 mg口服,2次/d,亞砷酸10 mg靜脈滴注3 h,1次/d),雙誘導(dǎo)治療后患者白細(xì)胞進(jìn)行性升高,伴有全身浮腫,體重增加,考慮存在誘導(dǎo)分化綜合征,將維A酸減量至20 mg/d,加地塞米松10 mg/d,同時加化療(伊達(dá)比星10 mg,靜脈推注,1次/d,連續(xù)3 d)?；颊吣δ芨纳?血象逐漸好轉(zhuǎn),全身浮腫減輕,11月12日復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞總數(shù)5.3×109/L,血紅蛋白70 g/L,血小板總數(shù)112×109/L。11月13日凌晨患者訴氣促不適,體溫38.3 ℃,端坐呼吸,伴大汗淋漓,急查指尖血糖7.5 mmol/L,測血壓140 mmHg/78 mmHg,指脈氧80%,脈搏112次/min,雙肺可聞及散在濕性啰音,心律112次/min,律齊,未聞及病理性雜音。急查B型鈉尿肽(BNP)144.6 pg/mL；心肌酶、心肌標(biāo)志物正常；血?dú)夥治?酸堿度7.364,二氧化碳分壓(PCO2)29.7 mmHg,氧分壓(PO2)47.4 mmHg,氧飽和度80.3%；立即予床旁氣管插管,呼吸機(jī)輔助通氣后,患者血氧上升至99%,心率波動于120～130次/min。查胸部CT(見圖1、2)示：雙肺多發(fā)滲出、實(shí)變灶；雙側(cè)胸腔中量積液,相鄰雙肺下葉肺組織受壓、膨脹不全。心臟彩超提示：心包腔少量積液,射血分?jǐn)?shù)75%。行雙側(cè)胸腔閉式引流,共引出淡黃色胸腔積液約550 mL。胸水生化提示：有核細(xì)胞計數(shù)560×106/L,葡萄糖9.94 mmol/L,氯化物減低,蛋白定量38.8 g/L,乳酸脫氫酶(LDH)86 u/L,腺苷脫氫酶(ADA)2.8 u/L；患者多次血、尿、痰細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均陰性；胸水細(xì)菌、真菌培養(yǎng)陰性；1,3-β-D葡聚糖、GM試驗(yàn)均陰性；痰結(jié)核菌涂片、培養(yǎng)、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT)檢查均陰性；巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒、皰疹病毒檢查陰性；后行肺泡灌洗液病原微生物宏基因組測序(mNGS)：顯示耶氏肺孢子菌、產(chǎn)黑色普雷沃菌陽性。予聯(lián)合哌拉西林舒巴坦(3.0 g,1次/8 h)、復(fù)方磺胺甲噁唑片(1.92 g,1次/6 h)、卡泊芬凈(首次70 mg/d,以后50 mg/d)抗感染,糖皮質(zhì)激素1 mg/kg治療,患者氣促緩解,體溫逐日降至正常,11月18日撤離呼吸機(jī)后無氣促、血氧穩(wěn)定。復(fù)查胸部CT(見圖3、4)示：肺部病灶較前明顯減少,雙側(cè)胸腔積液基本吸收。予聯(lián)合抗感染足2周后,繼續(xù)予復(fù)方磺胺甲噁唑片單藥維持治療1周。12月5日患者復(fù)查骨髓細(xì)胞涂片及流式細(xì)胞術(shù)均提示完全緩解(CR),PML/RARa融合基因轉(zhuǎn)陰,目前繼續(xù)雙誘導(dǎo)方案鞏固化療中,在鞏固化療期間,繼續(xù)予復(fù)方磺胺甲噁唑片(0.96 g,2次/d)預(yù)防,隨訪至今,患者病情穩(wěn)定,無新發(fā)肺部感染。

圖1、2：抗肺孢子菌治療前患者的肺部CT

2 討論

急性早幼粒細(xì)胞白血病長期生存率可達(dá)90%以上,目前被認(rèn)為是一種可以治愈的腫瘤[3]。盡管如此,老年人依然被認(rèn)為是APL預(yù)后不佳的一個因素。其中較高的早期死亡率是影響老年APL預(yù)后的一個重要因素。臨床發(fā)現(xiàn),增加老年APL患者早期死亡的主要原因包括：嚴(yán)重臟器出血、DIC、誘導(dǎo)分化綜合征及嚴(yán)重感染等[4-5]。而隨著臨床診斷效率及水平的提高、維甲酸的早期應(yīng)用及成分輸血的支持治療,目前嚴(yán)重臟器出血、DIC導(dǎo)致的早期死亡率較前已顯著下降；此外,隨著臨床醫(yī)生對誘導(dǎo)分化綜合征高危因素的識別及早期防治,分化綜合征導(dǎo)致的早期死亡率較前亦顯著下降。盡管雙誘導(dǎo)化療的骨髓抑制程度較傳統(tǒng)化療顯著降低,但對于體能狀態(tài)較差,通常合并多種基礎(chǔ)疾病的高齡老年患者而言,嚴(yán)重感染仍是導(dǎo)致治療失敗及早期死亡的重要原因,尤其是一些起病隱匿,但進(jìn)展迅速的特殊菌感染,例如肺孢子菌感染。

肺孢子菌是一種機(jī)會性致病真菌,其主要侵犯肺泡上皮細(xì)胞,當(dāng)宿主免疫功能受損時,其可大量繁殖并致肺泡上皮壞死脫落,同時引起肺泡壁毛細(xì)血管通透性增加,致肺泡水腫,所以患者可以表現(xiàn)為不同程度的低氧血癥。如不干預(yù),該病進(jìn)展迅速,極易出現(xiàn)呼吸衰竭,病死率可達(dá)30%～50%,預(yù)后差[6]。然而肺孢子菌肺炎(Pneumocystis pneumonia,PCP)起病隱匿,其早期臨床表現(xiàn)并無特異性,患者可以表現(xiàn)為干咳、胸悶、呼吸困難,而肺部查體可無陽性體征[7]。此外其常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查亦缺乏特異性,通常PCP患者的血清1,3-β-D葡聚糖水平較非PCP患者升高,但1,3-β-D葡聚糖陰性并不能完全排除PCP的可能；盡管PCP的影像學(xué)檢查對臨床診斷非常重要,但約1/3的PCP患者的胸部X線片可以完全正常,文獻(xiàn)報道[8],PCP的肺部CT表現(xiàn)以由肺門向外擴(kuò)展的磨玻璃征為特征,當(dāng)病灶侵犯并延展至胸膜腔可表現(xiàn)為胸腔積液,而胸水的出現(xiàn)則更常見于混合感染。但PCP早期的CT表現(xiàn)仍缺乏特異性,而且常滯后于臨床改善或惡化[9],所以PCP的早期診斷仍然非常困難。目前PCP診斷的直接證據(jù)是支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌的包囊或滋養(yǎng)體[10]。但該項檢查存在局限性,因其僅能得到肺泡表面的細(xì)胞而不能獲得間質(zhì)中和血管周圍的細(xì)胞,所以可能呈現(xiàn)陰性結(jié)果,另外有時難于區(qū)分感染或定植。此外病原學(xué)染色需要有足夠的樣本量及肺孢子菌載量,其檢驗(yàn)結(jié)果與操作者的主觀判斷及經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān),檢出率不高。盡管PCR檢測在敏感性、特異性及時效性均較傳統(tǒng)檢測方法更具優(yōu)勢,但由于該檢測方法基于已知病原菌的基因組序列,提供信息有限,仍存在陰性結(jié)果可能,并不能完全解決診斷陽性率低的問題。而近年來應(yīng)用宏基因組的新一代測序技術(shù)(metagenomics nextgeneration sequencing,mNGS)在病原微生物的診斷方面的研究越來越受到關(guān)注。該技術(shù)無需特異性擴(kuò)增,可直接對臨床樣本中的核酸進(jìn)行高通量測序,通過與已知數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對比分析,能夠客觀、快速的判斷樣本中包含的病原微生物種類,信息量大,敏感性高,尤其適用于疑難及危重感染的診斷。Xie等[11]報道,臨床根據(jù)mNGS檢測結(jié)果調(diào)整重癥肺炎患者的治療方案后,可提高患者的生存率,患者90 d的生存率從57.7%提高至83.3%。而Miao等[12]通過呼吸系統(tǒng)感染的大樣本數(shù)據(jù)表明,mNGS檢測較傳統(tǒng)方法具有更高的敏感性及特異性,并且受先前抗生素暴露的影響較小,在結(jié)核、病毒、厭氧菌及真菌的診斷方面具有顯著優(yōu)勢。另外,Langelier C等[13]報道,mNGS在下呼吸道感染的檢測能力突出,通過開發(fā)mNGS數(shù)據(jù)分析系統(tǒng),有助于實(shí)現(xiàn)定植菌與致病菌的有效區(qū)分。此外,中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)也指出[14]：mNGS檢測能顯著提高病原菌檢測的敏感性及效率,尤其對罕見病原菌感染的診斷,可輔助用于診斷現(xiàn)有檢查技術(shù)無法確定或經(jīng)規(guī)范治療仍無效的病原菌感染。

本例患者除患有APL外,同時伴有糖尿病,而且在雙誘導(dǎo)治療期間曾應(yīng)用糖皮質(zhì)激素防治誘導(dǎo)分化綜合征,存在宿主免疫功能受損的基礎(chǔ),增加了肺孢子菌感染的機(jī)會。同樣,該患者并發(fā)感染時,表現(xiàn)隱匿,僅以咳嗽、低氧血癥為首發(fā)表現(xiàn),但病情進(jìn)展迅速,很快出現(xiàn)呼吸衰竭,影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺多發(fā)滲出、實(shí)變灶伴胸腔積液,而肺血管影像學(xué)、心臟彩超及BNP等指標(biāo)不支持肺栓塞、急性心功能不全的診斷,考慮患者繼發(fā)重癥肺部感染,但按照傳統(tǒng)方法多次行血、尿、痰、胸水的病原菌檢測均陰性,無法明確病原菌,最終通過肺泡灌洗液mNGS檢測明確了病原菌,為下一步精準(zhǔn)治療贏得了時間。

目前對于PCP治療,仍以復(fù)方磺胺甲噁唑?yàn)橹委熓走x,其口服生物利用度高,通過抗葉酸代謝,直接殺滅肺孢子菌,單藥有效率可達(dá)70%～80%。另外,棘白菌素類代表藥卡泊芬凈可通過抑制菌體細(xì)胞壁BG的形成,進(jìn)而干擾其包囊細(xì)胞壁的形成,從而達(dá)到殺菌作用。文獻(xiàn)報道[15],在治療重癥PCP患者上,聯(lián)合用藥在改善患者血氧及預(yù)后方面較單藥更具優(yōu)勢。本例患者采用復(fù)方磺胺甲噁唑與卡泊芬凈的聯(lián)合治療方案,同時積極予呼吸機(jī)輔助通氣支持及胸水引流,明顯改善了患者的預(yù)后。

此外,APL患者使用維A酸及三氧化二砷治療過程中,需時常警惕一種危機(jī)生命的并發(fā)癥,即分化綜合征(differentiation syndrome,DS)。DS發(fā)病率約2%～31%,通常發(fā)生在 APL初始治療的第10～12天(范圍為2～46 d),出現(xiàn)高峰期在ATRA使用后第1周及第3周[16]。臨床表現(xiàn)為白細(xì)胞增加、發(fā)熱、呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤、胸腔積液、心包積液、頭痛、體重增加、低血壓、急性腎衰竭、肝毒性等等。DS病死率高,其作用機(jī)制比較復(fù)雜,可能與維A酸或砷劑能激活炎癥瀑布,導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征、上皮損傷致毛細(xì)血管滲漏、微循環(huán)障礙及組織器官浸潤密切相關(guān)[17]。糖皮質(zhì)激素是目前認(rèn)為治療DS的標(biāo)準(zhǔn)方案。本例患者在維A酸及砷劑治療3周左右出現(xiàn)胸悶、氣促等肺部感染同時伴有中量胸腔漏出液積液,心包積液等,考慮晚期分化綜合征可能。經(jīng)積極抗感染、呼吸機(jī)輔助通氣支持及胸水引流等治療同時,予糖皮質(zhì)激素抑制DS炎癥反應(yīng)因子,從而取得理想療效。

總之,早期死亡率增加是影響老年APL預(yù)后的重要因素,而其中嚴(yán)重感染又是導(dǎo)致老年APL早期死亡率增加的重要原因之一。對于免疫功能受損,同時伴有多種基礎(chǔ)疾病的老年APL患者,在雙誘導(dǎo)治療期間仍應(yīng)警惕肺孢子菌感染可能,而肺孢子菌感染起病隱匿,但病情進(jìn)展迅速,死亡率高,通過mNGS檢測能夠助力臨床客觀、快速的識別病原體,對臨床精準(zhǔn)治療及改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義。另外,需注意在應(yīng)用維A酸及砷劑過程中,尤其是第1周和第3周,如出現(xiàn)無法用感染解釋的白細(xì)胞升高、胸腔積液或者心包積液,或體重增加時,需警惕DS可能,及時使用足量糖皮質(zhì)激素,可減少DS的死亡率。