劉曉菲， 陳麗萍， 程計(jì)林

上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心消化內(nèi)科，上海 201508

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的爆發(fā)已經(jīng)成為國際共同關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒命名為SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)，其最重要的攻擊靶標(biāo)是肺，而后諸多研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者存在不同程度的肝功能異常，主要表現(xiàn)為肝功能酶、膽紅素的升高，尤其是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高常見，特別是重癥患者的肝酶升高更為明顯，但具體機(jī)制尚不明確，本文將針對(duì)其發(fā)生原因、臨床特點(diǎn)及如何應(yīng)對(duì)目前的研究狀況作進(jìn)一步的概述，以供臨床診治工作參考。

1 COVID-19合并肝功能異常的臨床特點(diǎn)

COVID-19合并肝功能異常主要表現(xiàn)為肝功能酶的升高，在COVID-19死亡病例中，肝損傷的發(fā)生率高達(dá)58.6%[1]。此外也有研究指出，COVID-19合并肝損傷的分布存在一定的規(guī)律性[2]，這樣的患者普遍分布于武漢，且主要集中于男性，同時(shí)年齡因素也占據(jù)著不可忽視的地位，年老者COVID-19合并肝功能異常占多數(shù)，但具體機(jī)制仍不明確。

最近關(guān)于COVID-19的研究顯示，COVID-19合并肝功能異常的發(fā)生率為14%～53%[3]，主要表現(xiàn)為ALT和AST水平升高[1,4-11]，部分患者還會(huì)出現(xiàn)膽紅素、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高，但黃疸較少見；有時(shí)會(huì)出現(xiàn)由于肝功能損傷造成肝臟合成白蛋白減少而形成的低蛋白血癥，但這并不排除由于患者營養(yǎng)不良伴隨著蛋白丟失過少的可能；凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)延長的情況也會(huì)在重癥患者身上發(fā)生，堿性磷酸酶(ALP)及谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶(GGT)一般不會(huì)有明顯變化，只有在少數(shù)病例中可見其明顯升高。近期關(guān)于COVID-19合并肝損傷的研究總結(jié)如表1所示。

表1 COVID-19合并肝損傷的情況[例數(shù)(%)]Tab 1 COVID-19 patients with liver injury [n(%)]

一項(xiàng)來自31個(gè)省522所醫(yī)院涵蓋1 099例COVID-19患者的研究[3]發(fā)現(xiàn)，肝功能損傷多發(fā)于重癥患者，是由于這類患者伴有基礎(chǔ)性的病變。處于進(jìn)展病程中的COVID-19患者肝功能損傷占比遠(yuǎn)高于輕癥患者[8-11]。有研究認(rèn)為，肝功能損傷程度較重的群體多合并肝臟基礎(chǔ)性疾病，與無慢性肝病的COVID-19患者相比，合并慢性肝病的COVID-19患者的疾病進(jìn)展率顯著較高[18]，考慮到這類具有基礎(chǔ)肝臟疾病的患者系統(tǒng)免疫低下的狀況，其影響SARS-CoV-2對(duì)肝臟的損傷的可能性還是很大的，且這類患者更易發(fā)展成重癥患者[19]。然而，我們的研究[20]發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2合并HBV感染的患者在肝功能及病情嚴(yán)重程度上并無太大差異，這可能與納入的COVID-19患者合并感染的患者均與HBV攜帶者有一定關(guān)聯(lián)。至于代謝相關(guān)脂肪肝是否會(huì)影響疾病的進(jìn)展，一項(xiàng)涉及202例COVID-19患者的調(diào)查研究[21]指出，非酒精性脂肪肝與COVID-19患者的呼吸困難、低氧血癥有一定關(guān)系，且這類患者的排毒期會(huì)更長。但Biquard等[22]聲明，非酒精性脂肪肝患者的肝組織中與SARS-CoV-2感染相關(guān)蛋白的基因表達(dá)并不高，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究?？梢源_定的是肝硬化是影響COVID-19患者預(yù)后的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[23]。

2 潛在機(jī)制

2.1 病毒直接攻擊肝臟Puelles等[24]通過尸檢22例死亡患者發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2存在于肝臟的組織學(xué)或病理學(xué)證據(jù)，這就為SARS-CoV-2攻擊肝臟提供了直接的證據(jù)。而早前，石正麗團(tuán)隊(duì)[25]的研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2和SARS-CoV有79.5%的高度同源性，均可通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2(angiotensin-coverting enzyme-2,ACE2)受體侵入人體。膽管中ACE2受體表達(dá)量與肺泡2型細(xì)胞表達(dá)量相當(dāng)(肺泡2型細(xì)胞是SARS-CoV-2在肺里的靶細(xì)胞)，而肝細(xì)胞中ACE2受體表達(dá)量只有膽管細(xì)胞中的1/20[26]。膽管細(xì)胞在肝臟再生和免疫反應(yīng)中起到至關(guān)重要的作用，因此便有不少研究人員認(rèn)為SARS-CoV-2很可能通過感染膽管細(xì)胞造成膽汁淤積進(jìn)而侵害肝細(xì)胞造成肝損傷。但國內(nèi)大量臨床樣本的數(shù)據(jù)分析顯示，早期肝功能異常主要表現(xiàn)為AST、ALT升高，且均比較輕，只有在重癥患者中才會(huì)有明顯的升高，而表示膽管功能的ALP、GGT升高卻很少見，只有極個(gè)別死亡的病例才會(huì)出現(xiàn)黃疸，這些均提示了膽管損傷在COVID-19合并肝損傷中并不常見。另外，有學(xué)者認(rèn)為，有包膜的SARS-CoV-2對(duì)膽汁極為敏感，這就為其通過膽管上皮細(xì)胞又設(shè)置了一道屏障。因此，關(guān)于SARS-CoV-2通過感染膽管細(xì)胞造成膽管細(xì)胞損傷進(jìn)而損傷肝細(xì)胞的研究有待進(jìn)一步考證。另有研究[27]推測，膽管上皮細(xì)胞來源的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的代償性增生所致病毒受體ACE2在肝組織中的表達(dá)上調(diào)，可能是SARS-CoV-2感染肝細(xì)胞造成肝組織損傷的可能機(jī)制。這可能為在肝臟中找到病原體提供了理論依據(jù)[24]。

2.2 免疫反應(yīng)人體對(duì)于病毒、細(xì)菌等的入侵自有一套防御系統(tǒng)以抵御外界的侵害，保證自身各個(gè)系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)。免疫系統(tǒng)在人體抵抗外界有害物質(zhì)的入侵中扮演了重要的角色，部分COVID-19患者在早期還處于輕癥表現(xiàn)，一般在2周后能夠檢測到肝功能損傷變化[27]，肝功能酶升高。這可能與SARS-CoV-2在入侵的時(shí)候激活體內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng)，免疫細(xì)胞釋放大量的炎癥因子有關(guān)。雖然許多COVID-19患者早期狀況良好，但在一些患者中這種感染會(huì)導(dǎo)致突發(fā)的多器官功能衰竭。多數(shù)專家認(rèn)為，這種突發(fā)的多器官功能衰竭主要與重癥患者體內(nèi)的炎癥分子風(fēng)暴的激活有關(guān)。事實(shí)上，這種病毒能夠直接通過TLRs和T殺傷細(xì)胞激活炎癥信號(hào)通路，激活的T細(xì)胞然后攻擊感染的體細(xì)胞，致使其凋亡和壞死，直至T細(xì)胞耗竭，有研究[10]表明，COVID-19患者外周血中CD4+淋巴細(xì)胞和CD8+淋巴細(xì)胞較之正常人少。而由死亡的感染細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)分子又可以進(jìn)一步放大炎癥信號(hào)通路。同時(shí)，由于T細(xì)胞的耗盡而不能抵抗病毒和細(xì)菌的感染，因此便激活多條炎癥信號(hào)通路，激活巨噬細(xì)胞和二次炎癥反應(yīng)。隨著越來越多的炎癥分子被釋放，損傷和壞死也便成了常態(tài)。這一循環(huán)可導(dǎo)致多器官的衰竭，肝臟便成了被攻擊的靶器官之一，另有免疫組化結(jié)果[28]顯示，肝竇區(qū)彌漫大量的CD68+細(xì)胞，表明枯否細(xì)胞被激活。

2.3 藥物毒性肝臟是人體代謝藥物的主要器官，COVID-19患者在治療過程中使用的藥物(包括發(fā)熱初期的解熱退燒藥、抗病毒藥物、抗生素甚至中藥)均會(huì)對(duì)肝臟造成損傷。用藥種類越雜，用藥時(shí)間越長，發(fā)生肝損傷的幾率便會(huì)越大。根據(jù)對(duì)于上海市公共衛(wèi)生臨床中心確診的148例COVID-19患者的各項(xiàng)臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查及用藥和住院時(shí)間長短進(jìn)行分析[10]，入院后發(fā)生肝功能異常的患者服用洛匹那韋/利托那韋的比例高于入院后肝功能正常者。因此，需要把藥物造成的肝損傷納入考量，綜合各方面因素的考慮，對(duì)于有基礎(chǔ)性肝臟病變的患者要慎重考慮其用法用量，以免造成不必要的肝損傷進(jìn)而增加臨床治療不必要的負(fù)擔(dān)。

2.4 缺血缺氧再灌注損傷COVID-19患者由于病毒入侵肺泡2型細(xì)胞出現(xiàn)廣泛的肺部炎癥，影響肺部氣體的交換，導(dǎo)致肺的氧和能力下降，致使機(jī)體處于缺氧狀態(tài)，酸性物質(zhì)積聚，重型患者甚至?xí)霈F(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征、呼吸窘迫綜合征和多器官功能衰竭，呼吸性細(xì)支氣管的纖維性壞死和炎癥反應(yīng)也會(huì)影響血液的回流，心臟的前負(fù)荷增加，進(jìn)一步影響肝靜脈血的回流，使門靜脈壓力升高，致使肝臟處于一種缺血缺氧的狀態(tài)，而肝臟對(duì)于缺氧又極為敏感，低氧狀態(tài)下，肝臟細(xì)胞凋亡和壞死幾率大幅增加。已有肝活組織檢查[29]顯示，中度的微血管脂肪樣變性及輕度的肝小葉匯管區(qū)活動(dòng)性炎癥，可能與其缺血缺氧有關(guān)。

2.5 其他除了肺泡上皮大量表達(dá)ACE2受體外，ACE2受體同樣在消化道系統(tǒng)食管上皮、回腸及結(jié)腸等有大量表達(dá)，這也就為腸源性感染提供了可能性[30]?；贑OVID-19患者出現(xiàn)腹瀉，且血液和糞便中均能檢測出病毒，故不能排除病毒直接侵襲肝臟細(xì)胞的可能[19]。此外，有基礎(chǔ)肝臟疾病及代謝性疾病可能是感染后致肝損傷的因素之一。如在前述各項(xiàng)調(diào)查肝損傷的研究中，發(fā)現(xiàn)與肝功能密切相關(guān)的代謝性疾病如糖尿病、高血壓等，在合并COVID-19時(shí)更易發(fā)展為重癥患者，因此不排除代謝性疾病激發(fā)的肝臟繼發(fā)性損傷。

3 預(yù)防及治療

目前尚未研究出針對(duì)COVID-19的特異性藥物，疫苗的研發(fā)也正在開展，具體效果未知。因此，對(duì)于COVID-19患者最主要的措施是患者隔離和改善肺通氣功能，抑制潛在的炎癥分子風(fēng)暴反應(yīng)及支持治療。目前《新型冠狀病毒肺炎合并肝臟損傷的預(yù)防及診療方案》[31]不建議預(yù)防性使用保肝降酶藥物，但注重對(duì)于基礎(chǔ)性肝病例如病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化等的治療，要監(jiān)測肝功能的變化以便能及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷。

ACE2受體抑制劑能夠激活A(yù)CE2/Ang(1-7)/Mas信號(hào)通路或抑制ACE/Ang/AT1R通路可能是治療COVID-19的重要途徑，但已有體外實(shí)驗(yàn)證明ACE2受體對(duì)心肺有著很大的保護(hù)作用，因此也具有其局限性。針對(duì)SARS-CoV-2感染者，在嚴(yán)密檢測血壓的情況下可以考慮應(yīng)用ACEI及AT1R抑制劑以減輕全身炎癥反應(yīng)，降低患者病死率[32]，也是目前可以考慮的措施之一。

4 小結(jié)

盡管目前以肝臟受損為首發(fā)的病例少見，但不能忽視COVID-19患者可能合并的肝功能異常，基于COVID-19引起的肝損傷是多種機(jī)制造成的，其可能的機(jī)制包括SARS-CoV-2感染的直接損傷、免疫異常導(dǎo)致的免疫損傷、合并用藥導(dǎo)致的藥物性損傷、炎癥因子風(fēng)暴引起的炎性損傷及合并基礎(chǔ)性疾病導(dǎo)致的其他肝臟損傷等。因此，除了重視對(duì)原發(fā)病變的治療外，對(duì)于其他可能誘發(fā)COVID-19患者肝功能異常的因素也應(yīng)加強(qiáng)警惕，避免嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生。