關(guān)嘉良，劉賀萍，季 波*

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院藥劑科，廣州 510920；2.南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科，廣州 510010)

碘海醇是臨床進(jìn)行診斷和介入治療時(shí)常用的非離子型碘對(duì)比劑，與離子型碘對(duì)比劑相比藥品不良反應(yīng)(ADRs)發(fā)生率明顯降低，但惡心、嘔吐、蕁麻疹和瘙癢等ADRs在臨床常見，嚴(yán)重的ADRs如過敏性休克等也會(huì)發(fā)生[1]。非離子型碘對(duì)比劑急性過敏反應(yīng)常發(fā)生在用藥后1 h內(nèi)，而遲發(fā)性過敏反應(yīng)發(fā)生在用藥后1 h至7 d[2]，國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道兩者的發(fā)生率相當(dāng)[3]。遲發(fā)性過敏反應(yīng)往往由于反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間與用藥時(shí)間分離及合并用藥的干擾，難以分辨。本文通過對(duì)1例使用碘海醇注射液發(fā)生遲發(fā)性過敏反應(yīng)的病例進(jìn)行分析，探討實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重要性。

1 病例資料

患者，男性，46歲，有高血壓病史5年，規(guī)律服用降壓藥，血壓控制尚可；高血脂病史5年，未規(guī)范治療，否認(rèn)糖尿病史，既往無食物、藥物過敏史。2018-11-26下午突發(fā)胸骨中下段壓榨性疼痛，伴雙手麻木、咽喉部疼痛、大汗淋漓，疼痛持續(xù)不緩解，至南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院就診，考慮為急性下壁心肌梗死，急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)治療，應(yīng)用碘海醇注射液(100 ml∶35 g)190 ml。術(shù)后常規(guī)治療，病情平穩(wěn)。2018-12-02上午10:30左右，患者在輸液過程中胸前出現(xiàn)少量皮疹，伴輕微瘙癢，下午皮疹逐漸增多，瘙癢加重，可能為藥物過敏，予以對(duì)癥治療，停用2種可致敏藥物馬來酸桂哌齊特及注射用紅花黃色素。次日患者胸腹部、背部及雙上肢內(nèi)側(cè)出現(xiàn)大片紅色斑丘疹，輕微突起，邊界不清，部分連結(jié)成片。2018-12-04患者皮疹癥狀明顯好轉(zhuǎn)，當(dāng)天再次行PCI術(shù)，術(shù)中使用碘海醇(100 ml∶35 g)120 ml。患者術(shù)后瘙癢明顯加重，頭面部、胸腹部、背部出現(xiàn)大片紅色斑丘疹，呈深紅色，邊界不清，連結(jié)成片，瘙癢難以忍受。該患者既往無食物、藥物過敏史，排除高敏體質(zhì)，結(jié)合用藥及ADRs發(fā)生時(shí)間分析，查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料[2-4]后認(rèn)為該患者皮疹過敏反應(yīng)由碘海醇引起。加用糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療，2 d后皮疹全部消退。2018-12-13患者出院。患者住院期間的重要臨床信息和治療過程見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及藥物治療時(shí)間軸PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)；BP：血壓；HR：心率

2 分析和討論

2.1 碘對(duì)比劑致遲發(fā)性過敏反應(yīng)的流行病學(xué)特點(diǎn) 碘對(duì)比劑致遲發(fā)性過敏反應(yīng)以紅斑丘疹、遲發(fā)性蕁麻疹、瘙癢等皮膚過敏反應(yīng)較常見[4-5]，具有自限性，多數(shù)可在3～7 d內(nèi)好轉(zhuǎn)[6]。既往有碘對(duì)比劑過敏史[5]、使用非離子型二聚體碘對(duì)比劑[6]、使用白細(xì)胞介素-2治療[7]以及有日本血統(tǒng)[5]為遲發(fā)性過敏反應(yīng)的高危因素。據(jù)估計(jì)，使用非離子型對(duì)比劑后遲發(fā)性過敏反應(yīng)發(fā)生率約為0.03%～3%[4]。若將過敏反應(yīng)觀察周期延長(zhǎng)到1周，碘海醇誘發(fā)的遲發(fā)性不良反應(yīng)發(fā)生率上升至1.7%[8]。謝誠(chéng)等[9]對(duì)包含碘海醇在內(nèi)的多種非離子型碘對(duì)比劑在冠狀動(dòng)脈介入診療中的ADRs進(jìn)行對(duì)比分析，認(rèn)為經(jīng)冠狀動(dòng)脈給藥的患者發(fā)生遲發(fā)性皮膚過敏反應(yīng)更多見。碘對(duì)比劑誘發(fā)遲發(fā)性過敏反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚，目前的文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為T淋巴細(xì)胞在其中起到關(guān)鍵作用[4-5]，部分患者在第一次接觸碘對(duì)比劑后發(fā)生反應(yīng)，可能由于這些患者之前已被結(jié)構(gòu)相似的分子致敏[4]。以前未接觸過對(duì)比劑者出現(xiàn)皮膚癥狀較晚，二次接觸者出現(xiàn)癥狀的時(shí)間明顯縮短[5]。

2.2 患者使用碘對(duì)比劑后發(fā)生過敏反應(yīng)的分析 該患者初次發(fā)生皮疹A(yù)DRs是在2018-12-02早上輸液初期，胸部出現(xiàn)少量皮疹，無其他明顯不適，未停止輸液；當(dāng)天下午皮疹范圍擴(kuò)大，瘙癢明顯?；颊呤褂玫妮斠簽?%葡糖糖注射液250 ml+馬來酸桂哌齊特注射液240 mg、5%葡萄糖注射液250 ml+注射用紅花黃色素100 mg。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，馬來酸桂哌齊特注射液和注射用紅花黃色素都可引起皮疹A(yù)DRs[10-11]。一項(xiàng)涉及11 052例使用馬來酸桂哌齊特患者ADRs的監(jiān)測(cè)研究[12]顯示，發(fā)生皮膚ADRs的有15例，發(fā)生率為0.14%。另有研究者對(duì)注射用紅花黃色素治療穩(wěn)定型勞累性心絞痛的有效性和安全性進(jìn)行了多中心開放性臨床研究[13]，納入2103例患者，其中14例出現(xiàn)ADRs，ADRs發(fā)生率為0.67%；若將皮疹A(yù)DRs從中分離出來，其發(fā)生率更低。該患者2018-12-02上午10：30在輸液初期胸部就出現(xiàn)少量皮疹，若考慮由上述兩種藥物引發(fā)，在上午持續(xù)輸液的情況下，癥狀應(yīng)持續(xù)加重，但是上午癥狀并未加重，而是在下午加重，這與ADRs發(fā)生及發(fā)展規(guī)律不相符?；颊叻寐壤姿ㄆ?0 mg,qd,po，治療2 d后瘙癢好轉(zhuǎn)，皮疹顏色變淺?；颊哂?018-12-04再次行PCI，術(shù)后返回病房后皮疹再次加重，當(dāng)天患者并未增加其他藥物進(jìn)行治療。藥師通過醫(yī)院信息系統(tǒng)查詢，發(fā)現(xiàn)該患者兩次PCI都應(yīng)用碘海醇作為對(duì)比劑，由此懷疑患者的皮疹癥狀為碘海醇誘發(fā)的遲發(fā)性過敏反應(yīng)。

該患者首次出現(xiàn)輕中度紅斑丘疹的時(shí)間為應(yīng)用碘海醇后第7天，經(jīng)抗組胺治療后癥狀好轉(zhuǎn)，第二次接觸碘海醇1 h后在原皮疹部位再發(fā)癥狀加重，程度與首發(fā)癥狀相仿，不伴其他臨床表現(xiàn)。藥師分析斑丘疹發(fā)生的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度及再激發(fā)反應(yīng)，與文獻(xiàn)資料報(bào)道的臨床癥狀高度相似，據(jù)此認(rèn)為該患者斑丘疹由碘海醇誘發(fā)。

2.3 碘對(duì)比劑致遲發(fā)性ADRs的治療 碘對(duì)比劑誘發(fā)的遲發(fā)性過敏反應(yīng)通常具有自限性，對(duì)輕度過敏樣反應(yīng)可不進(jìn)行特殊處理，繼續(xù)觀察；對(duì)于中度過敏樣反應(yīng)因進(jìn)行積極的藥物治療和密切觀察，藥物治療可選用苯海拉明、非索非那定等抗組胺藥物[3]?？紤]患者皮疹面積大，布滿上半身及頭面部，瘙癢癥狀重，藥師建議醫(yī)師應(yīng)用中等強(qiáng)度的糖皮質(zhì)激素如潑尼松進(jìn)行對(duì)癥治療。請(qǐng)皮膚科醫(yī)師會(huì)診后應(yīng)用地塞米松靜脈滴注、奧洛他定口服及爐甘石外用后，患者斑丘疹及瘙癢癥狀快速消退。

3 小 結(jié)

綜上所述，采用ADRs因果關(guān)系評(píng)價(jià)五項(xiàng)分析法，患者使用碘海醇及出現(xiàn)斑丘疹反應(yīng)發(fā)生時(shí)間順序合理；首次出現(xiàn)斑丘疹停藥以后反應(yīng)迅速減輕；再次使用，反應(yīng)再次出現(xiàn)；有文獻(xiàn)資料佐證；可排除患者過敏體質(zhì)及其他藥物的影響，由此判定患者斑丘疹A(yù)DRs與碘海醇的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”。臨床藥師在該患者首次出現(xiàn)斑丘疹A(yù)DRs后，通過詳細(xì)藥學(xué)問診進(jìn)行排查，初步懷疑為當(dāng)天的輸液引起，建議醫(yī)師停用可疑藥物，指導(dǎo)患者通過多飲水促進(jìn)致敏藥物排泄，并對(duì)患者進(jìn)行密切觀察。ADRs再次出現(xiàn)并加重時(shí)，臨床藥師及時(shí)通過分析患者用藥細(xì)節(jié)及發(fā)病過程，并針對(duì)性地進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，找到其發(fā)病原因及治療措施，及時(shí)與醫(yī)師溝通。經(jīng)調(diào)整藥物治療方案并積極治療后，患者ADRs癥狀迅速緩解。