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甲氨蝶呤對中重度斑塊型銀屑病患者T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平的影響

2020-11-06 12:09:46蘇蓓蓓甘泉甘才斌
皮膚性病診療學(xué)雜志 2020年5期
關(guān)鍵詞:中重度銀屑病生化

蘇蓓蓓, 甘泉, 甘才斌

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院皮膚科,河南 新鄉(xiāng) 453000)

銀屑病是一種由遺傳、環(huán)境及免疫等多種因素引起的一種自身免疫性皮膚疾病,其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚[1]。研究發(fā)現(xiàn),Th1/Th2及Th17/Treg細(xì)胞平衡紊亂與銀屑病明顯相關(guān)[2-3]。IFN-γ和IL-4分別為Th1細(xì)胞及Th2細(xì)胞的代表性細(xì)胞因子,IL-17a、IL-21和TGF-β分別為Th17、Treg細(xì)胞的代表性細(xì)胞因子。甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)是系統(tǒng)治療銀屑病的首選藥物,但其具體治療機(jī)制不清,同時臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率存在個體差異[4-5]。采用MTX治療中重度斑塊型銀屑病,獲得PASI 75應(yīng)答率患者的比例為79%(49/62)[6],在這一前期研究結(jié)果基礎(chǔ)上,本研究探討獲得PASI 75及未獲得PASI 75應(yīng)答率的患者在采用MTX治療后,外周血T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子IFN-γ、IL-4、IL-17a、IL-21及TGF-β表達(dá)水平的變化,同時探討MTX對中重度斑塊型銀屑病患者肝腎功能、血糖及血脂水平的影響?,F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2018年1月— 6月我院門診及住院治療的62例中重度斑塊型銀屑病患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①通過臨床醫(yī)師診斷或組織病理學(xué)診斷為斑塊型銀屑??;②PASI 評分均≥10分。排除標(biāo)準(zhǔn):①近3個月內(nèi)采用維A酸類藥物、環(huán)孢素及生物制劑等治療者;②治療前存在肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病及MTX過敏者;③治療期間失訪者。

中重度斑塊型銀屑病患者M(jìn)TX治療方案[6]:治療前均完善相關(guān)生化功能檢查且結(jié)果正常,MTX起始劑量為0.3 mg/(kg·周),每周二及周五或周一、周四、周六給藥,隨著皮損加重或減輕程度,每4周增加或減少2.5 mg。62例患者采用MTX治療16周后,獲得PASI 75應(yīng)答率(治療后PASI 評分相對于治療前至少下降75%以上)的49例定義為應(yīng)答組,其余未獲得PASI 75應(yīng)答率的13例患者定義為未應(yīng)答組。應(yīng)答組男28例,女21例;年齡49~63歲,平均(54.78±9.67)歲。未應(yīng)答組男7例,女6例;年齡48~62歲,平均(58.45±5.17)歲。另納入健康對照組35例,其中男16例,女19例;年齡51~62歲,平均(56.88±9.37)歲。三組研究對象在性別(2=1.08)及年齡(F=1.24)上無明顯差異(P值均>0.05),具有可比性。

1.2 IFN-γ、IL-4、IL-17a、IL-21、TGF-β表達(dá)水平和生化指標(biāo)檢測

中重度斑塊型銀屑病患者治療前后和健康對照組于清晨空腹抽取外周靜脈血3 mL于抗凝管中,離心(4 ℃,12 000 r/min,離心半徑4 cm)后獲得上層血清。采用ELISA法檢測所有研究對象IFN-γ、IL-4、IL-17a、IL-21、TGF-β的表達(dá)水平,所有操作步驟按照ELISA試劑盒(艾美捷科技有限公司)說明書進(jìn)行。銀屑病患者治療前后及健康對照組的生化指標(biāo)均通過我院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,各細(xì)胞因子水平及生化指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組間相關(guān)指標(biāo)的比較采用t檢驗(yàn),相關(guān)性采用Pearson分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 應(yīng)答組與未應(yīng)答組治療前后細(xì)胞因子水平的比較

與對照組相比,應(yīng)答組和未應(yīng)答組治療前及治療后,血清IFN-γ、IL-17a、IL-21水平均明顯升高,而IL-4和TGF-β水平均明顯下降,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。與治療前比較,應(yīng)答組采用MTX治療后血清IFN-γ、IL-17a、IL-21明顯降低(P值均<0.05),TGF-β明顯升高(P<0.05),而IL-4無明顯變化(P>0.05);未應(yīng)答組治療前后所有細(xì)胞因子相比較均無明顯差異(P值均>0.05)。詳見表1。

表1 對照組、應(yīng)答組及未應(yīng)答組治療前后細(xì)胞因子水平的比較Tab.1 Comparison of cytokines among controls, responders and non-responders before

2.2 治療前后生化指標(biāo)的比較

治療前,62例中重度斑塊型銀屑病患者所有生化指標(biāo)與對照組相比較無明顯差異(P值均>0.05)。治療16周后,62例患者血清肌酐、尿酸、尿素氮、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶較治療前均明顯升高,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05),其余指標(biāo)則未見明顯差異;而應(yīng)答組與未應(yīng)答組所有生化指標(biāo)相比較均無明顯差異(P值均>0.05)。結(jié)果詳見表2、表3。

2.3 PASI評分與銀屑病患者IFN-γ、IL-4、IL-17a、IL-21、TGF-β的相關(guān)性

治療前62例銀屑病患者PASI評分為(14.54±1.76)分。應(yīng)答組和未應(yīng)答組治療前PASI 評分分別為(13.99±2.72)分、(15.31±3.28)分,兩組相比較無明顯差異(t=1.33,P=0.188);MTX治療后應(yīng)答組和未應(yīng)答組PASI評分分別為(1.23±0.11)分和(12.89±1.53)分,與治療前相比,兩組PASI 評分均明顯下降(t值分別為32.81、2.41,P值均<0.05)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,治療前PASI評分與IFN-γ、IL-17a、IL-21、TGF-β水平均存在明顯相關(guān)(r值分別為0.25、0.75、0.66、-0.11,P值均<0.05)。

表2 62例銀屑病患者治療前后和對照組生化指標(biāo)的比較Tab.2 Comparisons of biochemical markers in healthy controls and 62 patients before and after MTX

表3 應(yīng)答組和未應(yīng)答組治療后生化指標(biāo)的比較Tab.3 Comparisons of biochemical markers between responders and non-responders after MTX

3 討論

銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,現(xiàn)研究多認(rèn)為銀屑病是一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病,尤其是Th1/Th2和Th17/Treg 細(xì)胞比值失衡可能與銀屑病明顯相關(guān),其中主要表現(xiàn)為Th1和(或)Th17細(xì)胞優(yōu)勢應(yīng)答。Th1和Th17細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子IFN-γ和IL-17相對升高,而Th2和Treg細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子IL-4和TGF-β相對減少[7-10]。系統(tǒng)口服MTX對銀屑病患者療效顯著,但仍存在個體差異,部分患者對其療效較差[6, 11]。國內(nèi)一項(xiàng)共計235例銀屑病的研究結(jié)果顯示,MTX系統(tǒng)治療中重度銀屑病患者12周后 PASI 75應(yīng)答率僅僅為45.5%(107/235)[12]。本研究前期結(jié)果顯示,MTX治療銀屑病的PASI 75應(yīng)答率為79%[6],在此基礎(chǔ)上,本研究對應(yīng)答者和無應(yīng)答者血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行詳細(xì)檢測,進(jìn)一步探討MTX治療銀屑病的潛在機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示,與對照組相比,62例銀屑病患者治療前和治療后血清IFN-γ、IL-17a、IL-21水平均明顯升高,而IL-4和TGF-β水平明顯下降,提示銀屑病患者存在一定程度的免疫紊亂現(xiàn)象,主要表現(xiàn)為Th1和Th17細(xì)胞優(yōu)勢應(yīng)答。何玉清等[13]研究發(fā)現(xiàn),同對照組相比,銀屑病患者治療前Th1細(xì)胞、Th1/Th2細(xì)胞比值、IFN-γ水平均明顯升高,Th2細(xì)胞和IL-4水平無明顯差異,但采用MTX治療后,上述指標(biāo)同對照組及治療前相比均無明顯差異。該結(jié)果與本研究結(jié)果存在差異,可能原因是該研究樣本量較小,僅為36例,且MTX用藥時間較短(8周左右)導(dǎo)致。Priyadarssini等[14]采用MTX系統(tǒng)治療銀屑病患者12周后發(fā)現(xiàn),Th1細(xì)胞比例較治療前明顯降低(P<0.0001);Yan等[15]通過ELISA法證實(shí)銀屑病患者經(jīng)過MTX治療后血清IFN-γ水平明顯降低,主要與活化AMPK信號通路有關(guān);張錫寶等[16]研究顯示MTX治療6周后,銀屑病患者皮損中IFN-γ mRNA表達(dá)水平與治療前比較明顯降低,以上結(jié)果與本研究結(jié)論基本一致。對比兩組患者治療前后血清IFN-γ、IL-4、IL-17a、IL-21、TGF-β水平變化后發(fā)現(xiàn),應(yīng)答組血清IFN-γ水平較治療前明顯降低,而未應(yīng)答組治療前后對比則無明顯差異,同時,血清IL-4水平在應(yīng)答組和未應(yīng)答組治療前后均無明顯變化。因此,推測MTX治療銀屑病機(jī)制可能主要在于抑制Th1細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子IFN-γ的產(chǎn)生,而對Th2細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子IL-4無明顯影響。應(yīng)答組患者治療后IL-17a、IL-21較治療前明顯降低,而未應(yīng)答組治療后與治療前比較無明顯差異。推測MTX治療銀屑病的機(jī)制也與Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-17a得到明顯抑制有關(guān),IL-17a相對減少,從而間接引起Treg相關(guān)細(xì)胞因子TGF-β的增多,而TGF-β能明顯減輕銀屑病的皮損嚴(yán)重程度[17-18]。相關(guān)性分析結(jié)果顯示,治療前患者PASI評分與IFN-γ、IL-17a和IL-21存在正相關(guān),與TGF-β呈負(fù)相關(guān),說明上述細(xì)胞因子在一定程度上也可反映銀屑病皮損的嚴(yán)重程度,提示可通過上述指標(biāo)的變化來預(yù)測MTX治療銀屑病的療效。

MTX是指南推薦系統(tǒng)治療銀屑病的一線藥物之一,臨床使用過程中需要注意其用藥安全性。MTX主要是在肝臟中代謝,在腎臟中排出,具有一定的肝腎毒性,常見的不良反應(yīng)主要為消化道癥狀,還可影響骨髓及肝纖維化等[19]。本研究發(fā)現(xiàn),62例銀屑病患者治療前所有生化指標(biāo)與對照組相比未見明顯差異,而采用MTX治療后血清肌酐、尿酸、尿素氮及肝酶水平較治療前均明顯升高,但血脂及血糖水平無明顯變化,提示臨床上需注意MTX對銀屑病患者肝腎功能的影響;另一方面,應(yīng)答組與未應(yīng)答組治療后所有生化指標(biāo)相比無明顯差異,說明MTX治療銀屑病的臨床療效與生化指標(biāo)的變化無明顯相關(guān)性。

綜上,本研究結(jié)果表明,MTX治療銀屑病的機(jī)制可能在于改變了Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞免疫失衡,但本研究樣本量較小,結(jié)果仍需要更大樣本量的數(shù)據(jù)來證實(shí)。同時,MTX長期使用的臨床安全性,尤其是對肝腎功能的影響也是值得臨床醫(yī)生重視的地方。

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