李慧， 鄭水英， 李其林

(暨南大學附屬廣州市紅十字會醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510220)

白癜風是發(fā)病率較高的一種色素脫失性疾病，其特征是功能性黑素細胞和表皮黑色素喪失。白癜風的發(fā)病機制極為復雜，目前認為包括遺傳、自身免疫反應、氧化應激、炎癥誘發(fā)、神經體液、黑素細胞脫落和自噬等學說。其中氧化應激作為始發(fā)因素和推動因素在白癜風的發(fā)病中起著重要作用[1]。目前白癜風的治療仍然是皮膚科最困難的挑戰(zhàn)之一, 現(xiàn)有的多種治療手段周期長且見效慢。針對其發(fā)病機制，抗氧化劑近年來逐漸成為白癜風治療的研究熱點。本文將總結氧化應激與白癜風的關系及抗氧化劑在白癜風中的應用進展，旨在為白癜風的新藥研發(fā)和治療選擇提供參考。

1 氧化應激與白癜風

活性氧(reactive oxygen species，ROS)由超氧陰離子、羥基自由基、過氧化氫(H2O2)和單線態(tài)氧組成，是線粒體和過氧化物酶體在正常細胞代謝過程中產生的。在病理條件下，如炎癥和癌癥，以及暴露于外源性因素，如紫外線或化學物質時，ROS的產生可能會加劇。皮膚是與環(huán)境接觸的最大器官，紫外線照射或炎癥后的色素沉著使黑素細胞在合成黑素時更易產生過量的ROS[2]。已有研究發(fā)現(xiàn)，白癜風患者的整個表皮都處于氧化應激狀態(tài)是因為有大量的H2O2積累[3]。然而，白癜風患者產生過量活性氧的原因尚不清楚，可能的致病假說是白癜風患者的黑素細胞和外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)的膜脂質存在排列缺陷，伴隨著心磷脂組成和功能的改變，誘導線粒體功能受損和ROS生成。在化學或物理介質刺激下，ROS介導的膜過氧化增加，導致心磷脂的氧化，并增加對應激介質的敏感性，進一步增加對細胞的損傷[4]。與正常黑素細胞相比，白癜風黑素細胞表現(xiàn)出較高的氧化應激水平和較低的抗氧化酶活性，幾種抗氧化酶的活性和含量在白癜風患者中被發(fā)現(xiàn)降低，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)以及還原型谷胱甘肽(GSH)[5]，這使得細胞對H2O2誘導的氧化應激更加敏感。

在氧化應激狀態(tài)下，Nrf2-ARE抗氧化信號通路能促進下游多個抗氧化基因如HO-1、NQO1、GCLM的表達，并且能誘導細胞自噬，保護細胞免受各種促氧化劑的刺激。在白癜風患者黑素細胞中Nrf2途徑存在功能障礙，導致下游的抗氧化酶活性降低和ROS增加，Nrf2-p62介導的細胞自噬出現(xiàn)失調，從而增加了白癜風黑素細胞對氧化應激的敏感性，促進了白癜風的發(fā)展[5-6]。過量的ROS產生還可以通過黑素細胞凋亡、NLRP1、NLRP3炎癥小體的激活及未折疊蛋白反應(unfolded protein response,UPR)，誘導外泌體的釋放、熱休克蛋白70(HSP70i)的異常表達和鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin,CRT)的易位，還能作用于角質形成細胞，通過激活UPR,促進炎癥因子和趨化因子表達分泌，輔助細胞免疫引起白癜風[1]。黑素細胞氧化應激的發(fā)生促使人們推測，用抗氧化劑治療患者可能是一種有效的治療策略。

2 抗氧化劑在白癜風中的臨床應用

2.1 銀杏葉提取物

銀杏葉中含有多種黃酮類化合物，被廣泛應用于心腦血管疾病，還能保護細胞膜、清除自由基[7]。Zhang等[8]實驗證明銀杏葉提取物EGb761可以明顯恢復H2O2處理下P1G1細胞的SOD和GSH-Px活性，減輕ROS，有效上調Nrf2，說明EGb761可以激活Nrf2來保護黑素細胞免受H2O2誘導的氧化應激。Szczurko等[9]的研究顯示，服用60 mg的銀杏葉制劑每日2次可明顯改善白癜風皮損的色素脫失面積和色素脫失程度。盡管銀杏葉能抑制血小板的凝聚功能，但該研究中包括血清血小板計數(shù)、凝血酶原和部分凝血活酶時間在內的凝血參數(shù)在統(tǒng)計學上無明顯變化。作為一種相對安全的單一療法，銀杏葉提取物是一種很有前途的替代治療，結合其他療法如局部類固醇，可以實現(xiàn)現(xiàn)有皮損更快的色素恢復。

2.2 菲洛嘉NCTF135

NCTF135是由55種活性成分組成的復合體，包括谷胱甘肽、透明質酸、維生素C、維生素E等抗氧化劑。Konstantinova等[10]探索了一種白癜風治療的新方法，在脫色皮損區(qū)域皮內注射NCTF135，每周1次，共5周。隨訪6個月后，所有研究的患者(包括5例對以前的標準療法有抵抗力的患者)實現(xiàn)了脫色區(qū)域明顯的色素恢復。在接下來的6個月內，7例患者中有2例接受了NCTF135的第二個療程，剩余脫色皮損中有15%～20%的區(qū)域實現(xiàn)了進一步的色素恢復。所有患者在NCTF135治療期間或治療后均無副作用或白癜風加重的情況，證明了NCTF135作為單一療法治療白癜風的有效性，未來將可能成為白癜風治療的新藥物。

2.3 假過氧化氫酶和超氧化物歧化酶

在大多數(shù)情況下，抗氧化劑常常與光療或其他療法相結合作為有效補充。Schallreuter等[11]證明小劑量窄波紫外線(NB-UVB)激活的假過氧化氫酶(ultraviolet B-activated pseudocatalase，PC-KUS) 可以模擬天然過氧化氫酶催化的反應，減少表皮H2O2，中止皮膚色素脫失進程。這一發(fā)現(xiàn)在4 000多例節(jié)段性白癜風(segmental vitiligo,SSV)和非節(jié)段性白癜風(non-segmental vitiligo,NSV)患者中得到證實，他們脫色的皮膚及受影響的睫毛和眉毛在小劑量NB-UVB激活的PC-KUS治療下重新出現(xiàn)了色素沉著，這也間接說明SSV、NSV和混合型白癜風的發(fā)病機制涉及嚴重的表皮H2O2/ONOO-介導的應激。一份使用準分子激光與Vitiskin?水凝膠(含超氧化物歧化酶、銅、鋅、維生素B12和泛酸鈣)聯(lián)合治療的報告提到，治療3個月后聯(lián)合治療組比準分子激光組出現(xiàn)了更多的色素恢復[12]。盡管在白癜風中使用局部抗氧化劑的理由很充分，但一些使用假性過氧化氫酶或超氧化物歧化酶治療的研究中沒有出現(xiàn)有益的結果，一種可能的解釋是外用活性抗氧化劑仍難以輸送滲透到皮膚中。

2.4 維生素C和維生素E

維生素C和維生素E在阻止自由基反應的傳播中起斷鏈作用，清除自由基減少DNA損傷，并通過減少膜脂過氧化來維持膜完整性。有學者認為補充維生素C是白癜風的禁忌，因為它有美白的效果[13]。然而，Yoon等[14]認為它的抗氧化好處遠大于這一風險,他們建議每天可補充0.5～2 g的維生素C。一項RCT研究比較NB-UVB聯(lián)合口服維生素E與單用NB-UVB治療白癜風的復色率，統(tǒng)計學結果顯示兩者無明顯差異，但該組患者達到>50%的色素恢復需要的治療次數(shù)減少[15]。更多時候，維生素C和E需與其他抗氧化劑一起服用或聯(lián)合其他手段才可能達到滿意的效果。

2.5 α-硫辛酸

α-硫辛酸，也被稱為硫辛酸，對線粒體能量的產生至關重要。它是一種強效的抗氧化劑，通過直接清除ROS、螯合金屬和再生其他抗氧化劑等多種途徑發(fā)揮生物抗氧化劑的作用。最近α-硫辛酸的抗氧化作用也應用于白癜風，Li等[16]的研究強調了它在聯(lián)合倍他米松注射液、NB-UVB治療后加速白癜風皮損色素恢復的安全性和有效性。Dell’Anna等[17]在白癜風患者NB-UVB治療期間，給予實驗組服用含維生素E和C、α-硫辛酸、多不飽和脂肪酸和半胱氨酸-水合物的抗氧化劑復合物(antioxidant pool,AP)，2個月后AP組過氧化氫酶活性和活性氧生成量分別為基礎值的121%和57%，安慰劑組則基本無變化。AP還提高了NB-UVB的治療成功率，復色>75%的患者有47%，而安慰劑組僅為18%。由此可得出，聯(lián)合抗氧化劑治療能降低白癜風相關的氧化應激，提升治療效果。

2.6 白絨水龍骨葉提取物(polypodium leucotomos，PL)

PL是一種熱帶蕨類植物，除了有免疫調節(jié)特性外，提取物中還含有大量具有抗氧化和光保護特性的化合物，可以消除自由基和減少脂質過氧化，幫助減少氧化應激，從而恢復受損的抗氧化平衡。在一項隨機雙盲安慰劑對照的實驗中，光化學療法(PUVA)+PL組對比光化學療法+安慰劑組，色素恢復超過50%的患者明顯更多(P<0.01)[18]。在另一項實驗中隨機將50例尋常型白癜風患者分為兩組，分別口服PL和安慰劑250 mg，每日3次，輔以每周2次NB-UVB光療，療程25～26周。結果顯示PL組頭頸部的色素沉著有明顯增加的趨勢，這種效果在淺色皮膚類型中更為明顯[19]。從另一方面來說，觀察到的結果歸因于PL的免疫調節(jié)和抗氧化特性，也說明了白癜風是由自身免疫反應和氧化應激增加而引起的。

2.7 余甘子

余甘子屬于藏藥原材料的一種，含有大量的多酚類化合物和多種氨基酸，有抗氧化、抗炎、抗衰老的作用，該作用與維生素E和類胡蘿卜素相同[15, 20]。Colucci等[21]評估這三種成分組合服用是否對白癜風有效，研究設置65例受試者(A組)口服含有余甘子、維生素E和類胡蘿卜素的口服制劑，與未服用制劑的對照組(B組)進行比較，兩組同時輔以其他相同治療。6個月后，A組頭頸部和軀干色素恢復的患者數(shù)量明顯增加，可見在補充抗氧化劑復合物的情況下可以觀察到更高的色素恢復率，說明抗氧化劑能提高其他治療手段的療效。

2.8 Vitilinex?-草本生物活性劑

最近一項多中心臨床實驗評估了一款新產品Vitilinex?[22]，它是一種草本生物活性產品，由兩部分組成：護膚水(含石胡荽提取物、蘆薈膠、4-萜烯醇和二氫燕麥生物堿D鹽)和潤膚霜(含黑孜然籽油、黑胡椒、毛喉鞘蕊花、補骨脂、百里香油、沒藥和橙花提取物)，這些油提取物已被證明具有非常強的抗氧化性能。患者將護膚水涂抹在白癜風皮損處，然后涂抹潤膚霜，并聯(lián)合NB-UVB治療。結果表明，與單用Vitilinex?(65%)或單用NB-UVB (62.5%)相比，聯(lián)合治療組重新著色率>50%的患者高達87%，明顯比單用Vitilinex?或光療更有效。聯(lián)合治療還能使照射劑量維持在最低起始劑量，從而降低了細胞內嚴重DNA突變的可能性。目前該產品已經可以在線上咨詢和購買，為患者提供了更加個性化的選擇。

2.9 米諾環(huán)素

四環(huán)素類具有獨特的四環(huán)結構和多個可電離的官能團，其中4位碳上的二甲氨基能提高四環(huán)素類的抗氧化活性。米諾環(huán)素是一種半合成的新型四環(huán)素類抗生素,抗炎抗菌效果明顯，而且其抗氧化活性是四環(huán)素的200～300倍[23]。一項隨機臨床試驗[24]比較了口服米諾環(huán)素和口服低劑量地塞米松微沖擊療法(oralminipulse therapy,OMP)治療活動期白癜風6個月的療效和耐受性，顯示米諾環(huán)素在阻止疾病活動方面與OMP相當，兩組平均白癜風疾病活動評分和平均白癜風面積評分指數(shù)都有所下降，且兩組無明顯差異。同時米諾環(huán)素的副作用相對較輕，表現(xiàn)為指甲、面部和口腔黏膜的色素沉著及惡心。從堅持治療方面，相對于每周服用兩次小劑量激素的OMP相比，米諾環(huán)素需每日服用，這點可能會影響患者的依從性。但該研究未設置安慰劑組，并不能確定真實的療效，且到目前為止米諾環(huán)素尚缺乏更多與白癜風相關的臨床研究，以上結果還需要進一步評估。

3 結語

氧化應激是具有遺傳背景的白癜風患者出現(xiàn)免疫失調的重要始動因素，也是推動病情發(fā)展的關鍵因素。隨著對氧化應激認識的不斷增加，越來越多的抗氧化劑被發(fā)掘并應用于白癜風領域。目前已有一部分的抗氧化劑在臨床研究中被認為安全有效，但大多數(shù)實驗都是在少數(shù)患者身上進行的，藥物使用具有地域性，評估抗氧化劑單一治療或聯(lián)合治療的RCT研究文獻證據(jù)級別較低，在推薦其治療白癜風之前，還需要通過大規(guī)模臨床試驗進一步證實，并確定用量、療程、安全范圍、不良反應等。還有更多具有抗氧化作用的物質在細胞或動物實驗中被證實有減少氧化應激、保護黑素細胞的作用，期待未來有更多藥物能被發(fā)現(xiàn)潛在的治療價值并進入臨床研究，為白癜風治療提供更多選擇。