文/ Susanne Handrick，Nils Ern

注射用水（WFI）膜分離工藝面臨的挑戰(zhàn)和機遇——歐盟認為不可能實現(xiàn)的事情已經(jīng)實現(xiàn)3年了。如今可以利用膜分離技術(shù)生產(chǎn)注射用水，但這一技術(shù)仍然面臨著挑戰(zhàn)。雖然官方主管部門對于注射用水提出了眾多要求，但這些要求并不適用于注射用水的生產(chǎn)過程。從長遠發(fā)展的角度來看，膜分離技術(shù)能夠長期占據(jù)主導地位嗎？

在所有國家的藥典中，飲用水都是生產(chǎn)制藥用水的原材料。但國際藥典將制藥用水的等級分為兩級：純化水（PW）和注射用水（WFI）。大多數(shù)情況下，純化水主要用于制備更高等級的制藥用水和生產(chǎn)純蒸汽；注射用水則主要用于制備注射和輸液用的液體。不同藥典都對純化水和注射用水的生產(chǎn)制造過程制定了相應的標準。2017年以前，歐盟藥典的注射用水規(guī)定仍然與其他藥典有著明顯的差異。例如，與美國或者亞洲一些國家的藥典不同：蒸餾是歐洲藥典中生產(chǎn)注射用水的唯一方法。

從熱到冷

可以說，歐盟藥典注射用水專篇0169的修訂是一次小小的革命。自2017年4月1日正式生效以來，歐盟開始允許使用等同于蒸餾技術(shù)的方法來生產(chǎn)注射用水，例如，利用膜分離反滲透法、結(jié)合超濾步驟的電去離子技術(shù)等。與蒸餾技術(shù)生產(chǎn)注射用水相比較，膜分離技術(shù)在經(jīng)濟性和生態(tài)環(huán)保性能方面都更具優(yōu)勢，也更加高效。這是因為過程中省去了生產(chǎn)熱蒸汽所需的許多設備，節(jié)約了大量的能源，因此生產(chǎn)成本更低。但時至今日，市場中還沒有出現(xiàn)哪種工藝技術(shù)生產(chǎn)出來的注射用水是最佳注射用水的定論。

當前，許多制藥企業(yè)都在對膜分離技術(shù)進行測試。制藥行業(yè)的變革需要時間來沉淀——畢竟制藥行業(yè)的變革最終影響的是患者的人身安全。正因如此，藥監(jiān)局等主管部門對注射用水有著非常嚴格的監(jiān)管。但是，盡管歐洲藥品管理局（EMA）和世界衛(wèi)生組織（WHO）以及國際制藥工程協(xié)會（ISPE）這樣的專業(yè)技術(shù)組織都對這一話題進行了廣泛而深入的討論，但迄今為止，還沒有就統(tǒng)一的生產(chǎn)制造工藝過程做出詳細的規(guī)定或者建議。僅僅達成了一個共識：在設備規(guī)劃設計和生產(chǎn)運行過程中，基于風險分析的技術(shù)方法是必要的。因此，如果當前的試點項目能夠穩(wěn)產(chǎn)、高產(chǎn)，且成本效益高，就不會有妨礙推廣、應用的阻力。

連續(xù)電去離子技術(shù)下游的超濾模塊用于將內(nèi)毒素和細菌分離出來，從而使最終的制藥用水符合技術(shù)標準極限值的規(guī)定

利用風險分析的方法實現(xiàn)目標

至于哪種生產(chǎn)工藝過程生產(chǎn)出的注射用水最適合制藥生產(chǎn)廠家使用，首先取決于微生物的風險評估——微生物的滋生如不能得到有效控制將會帶來嚴重的后果。因此，最重要的問題就是：如何盡可能地使生產(chǎn)出的注射用水最安全、最可靠？為了使膜分離技術(shù)生產(chǎn)出來的制藥用水滿足所有的質(zhì)量標準要求，就必須進行潛在污染的風險評估并將其控制在最小程度。

在注射用水生產(chǎn)過程的起始端，飲用水的預處理起著至關(guān)重要的作用。預處理過程旨在清除水中的后續(xù)有損于膜分離技術(shù)的有害成分或者水中的沉積物。預處理時采用的工藝技術(shù)方法則取決于水中含有的成分，并且可以按照不同的先后順序或者對其進行組合一同使用，以清除水中的有害成分。為了清除水中較粗大的顆粒物，建議采用不同過濾等級的過濾技術(shù)。預處理時還必須考慮同時清除水中的氧化物質(zhì)、微生物和有機碳（TOC）。利用活性炭吸附有機碳時，水中的微生物會因這一過程使用到的氯或者臭氧等氧化物而被化學方法殺死；此外，還可以通過紫外線滅活微生物。

消毒是決定性的因素

鈣或鎂在水中易形成不溶性化合物，經(jīng)軟化處理的飲用水可以防止水質(zhì)“硬度增加”。此外，還可以利用阻垢劑來提高水質(zhì)硬化劑的溶解度極限，這也是一種水質(zhì)軟化的替代解決方案。在某些情況下，生產(chǎn)廠家必須向主管當局證明自己所生產(chǎn)的最終產(chǎn)品中不再含有阻垢劑。因此，利用陽離子交換樹脂軟化水質(zhì)是更可取、更可靠的解決方案。但水質(zhì)軟化也給制藥用水帶來了更大的污染風險。因此建議在生產(chǎn)過程中用熱水對樹脂進行殺菌消毒。

為了把制藥用水受到污染、滋生細菌的風險降低到最小程度，殺菌消毒在整個制藥用水的生產(chǎn)、處理過程中至關(guān)重要——可以使用化學藥品，也可以使用滾燙的熱水?；瘜W消毒所需的投資較少，但僅能實現(xiàn)部分自動化，而且效果也不如熱水消毒。

隨后的反滲透（RO）過程則是專門清除水中的離子和殘留的顆粒物、微生物和其他成分。采用反滲透技術(shù)凈化制藥用水時始終會產(chǎn)生一些廢水，可以利用流程工藝技術(shù)將這些廢水限制在最低程度內(nèi)。因此，借助于合適的生產(chǎn)設備，制藥企業(yè)就可以兼顧可持續(xù)發(fā)展和節(jié)約資源兩個方面的問題了。

如何控制電導率？

反滲透技術(shù)不會截住溶解在水中的CO2，這提高了水中的電導率。除去游離在水中的CO2的最多的方法就是在帶氣生產(chǎn)運行工況下采用滲透膜脫氣技術(shù)。這一技術(shù)解決方案相對來講比較簡單，并且具有更好的成本效益，因為它不需要額外使用氮氣或者真空設備。

連續(xù)電去離子技術(shù)（EDI）是一種將電滲析和離子交換相結(jié)合的新技術(shù)，其最終產(chǎn)品制藥用水的電導率數(shù)值在0.2 μS/cm以下。之后超濾模塊將會把內(nèi)毒素和細菌分離出來，從而使最終的制藥用水符合技術(shù)標準極限值的規(guī)定?？梢酝ㄟ^將超濾（UF）后的廢水再次回輸?shù)椒礉B透設備的上游，這樣就不會產(chǎn)生廢水了。定期檢查跨模壓差、定期進行完整性測試可以得到有關(guān)過濾膜狀況和分離效果的信息。

憑借流程工藝專業(yè)知識獲得成功

如果注射用水的所有生產(chǎn)過程都按照最佳的規(guī)劃設計完成，制藥企業(yè)就能從能源核算中節(jié)省出一大筆費用，并且從最佳的環(huán)保平衡中受益。因此可以說，歐盟藥典注射用水專篇0169修訂版來得非常及時。其他國家和地區(qū)沒有像歐洲這么高的能源成本費用，也沒有像歐洲這樣關(guān)注可持續(xù)發(fā)展的流程工藝技術(shù)。如果生產(chǎn)注射用水的膜分離技術(shù)在歐洲生根開花，那么歐洲的跨國公司、跨州公司一定會將這一工藝技術(shù)擴展到其他國家和地區(qū)。

但這中間還有很長的路要走。當前的首要任務是：從正在進行的試點項目中得出正確的結(jié)論，對其進行調(diào)整并在本地區(qū)大力推廣。

勇氣和遠見

在新技術(shù)領(lǐng)域中投資首先需要勇氣，當然還需要有遠見的卓識——制藥行業(yè)的變革需要時間的沉積和徹底變革的方法。除此以外，一個良好的合作伙伴也是必要的：不僅能夠提供生產(chǎn)設備，而且還擁有流程工藝專業(yè)知識，并具備風險評估、規(guī)劃設計、審核認證和文件支持的能力。